为何新冠疫苗开发步履维艰？点评六大领跑疫苗
作者吉娘娘：
四月份，美国FDA终于批准了Gilead药厂的Remdesivir, 也就是“人民的希望” 用于新冠治疗。然而，临床实验的结果让大家喜忧参半，人民希望对新冠的作用确实有用，但是治疗效果有限，跟大家期望中的神药（Silver Bullet）还是有一段距离的。
这时候能够拯救人类，让社会恢复正常秩序的，似乎只剩下疫苗了。人们殷切盼望着能在1-1.5年之内得到一个有效疫苗。
这个愿望是不是切合实际呢？
关于疫苗的原理，请参见我们之前的文章。简单说，就是把病毒的模样扔给人体免疫兵，让他们先认识清楚（免疫反应），再牢牢记住（免疫记忆），下次再见到相似模样的货就可以狠狠地揍。
先说说疫苗研发的过程
01
实验室和动物研究
包括三个阶段：
第一阶段是探索阶段，在这个阶段会通过基础科研发现病原体，提取或者合成减弱或者灭活病原体作为抗原，有时候也会合成病原体的衍生物作为抗原。这些抗原就是疫苗的雏形。通常都是由政府科研基金支持的科研机构做这些工作。这个阶段通常需要2-4年。 | |
第二阶段是临床前研究，通常会通过细胞实验，动物实验来确认抗原能引起什么样的免疫反应，以及在动物身上会不会产生严重的副作用。有些动物实验还涉及使用目标病原体去挑战已经注射过实验疫苗的动物，研究有没有起到保护作用。在这个阶段科学家会根据动物实验的反应调整疫苗的设计，也就是最终得到最优化的疫苗设计。这一步通常会由制药公司来主导，需要1-2年的时间。 | |
第三阶段就会由制药公司主持向FDA申请 IND (Invetigational New Drug)。在这个申请里，公司需要汇报之前的实验室和动物试验结果，提出将要进行的临床实验的设计。得到FDA的批准之后才可以开始真正的临床实验。通常FDA会在30天之内审核完毕。 |
02
临床试验
跟药物研发一样，也要有三个阶段的临床试验。
一期临床，主要目的就是要衡量疫苗的副作用，同时要衡量疫苗在进入人体后能够激发出什么程度的免疫反应。 一般是小规模试验，大概需要20-80人即可。在这个阶段一般不做双盲实验。参加试验的人一般都是成年人。但是很多疫苗会用在儿童身上，那么会从成人开始测试，之后再测试年龄逐渐降低的人群。 如果在一期临床观察到预期的免疫反应，同时副作用也在可控制的范围之内，就可以进行下一个阶段。 | |
二期临床试验。这个阶段主要目的是扩大规模检测疫苗的安全性和免疫激发活性，同时要摸索出合适的剂量，以及接种次数和接种方式。 参与二期临床试验的人数通常会达到几百人，一般会包含具有被感染高风险的人群。一般会是随机试验， 有安慰剂对照组。 | |
三期临床试验。二期临床数据通过的话就进入三期临床。这是大规模的随机双盲试验。通常需要几千上万人参与。因为疫苗的适用人数非常多，所以临床试验的参与人数也很大。大规模数据不光可以确保得到有足够统计意义的结论，而且在副作用研究上才有可能检测到罕见副作用的发生。这些信息对于最终推广疫苗到合适的适用人群都至关重要。 关于疫苗的功效检测，因为从伦理上不能有意使用病原体去感染被测试人群，就需要在一个感染源依旧在广泛传播的社会环境里去检测。 最终的参考终点是相对于安慰剂组，接种疫苗的人群是不是能够真正被保护，可以抵抗感染源的入侵，或者降低感染源入侵后的致病程度。 可以看到，疫苗的三期临床试验规模大，环境复杂，所以通常耗时费力，比一般药物的三期临床时间和经济投入都要大。 |
只有通过了三期临床试验，才可以最终申请到疫苗上市许可。
一般来说，一个疫苗的研发到最终上市至少需要10-15年时间。
所以，我们究竟能不能在一年半甚至一年的时间里开发出新冠疫苗？应该说，在现有的最新科学技术的加持下，这个愿望有可能实现，但是成功几率并不是很大。
最传统的疫苗，就是直接给人体接种一种跟目标病毒非常接近的病毒，这种病毒虽然会引起一定程度的疾病，但是致病程度很弱，人体一般都能痊愈。在痊愈过程中人体的免疫系统会记住这种病毒，下次再遇到类似的，就可以最大程度地发动身体的抵抗能力，不让病毒再次入侵。疫苗的鼻祖，牛痘就是这一类。牛身上的这种病毒跟人类天花病毒非常相似，但是致病能力比天花病毒弱得多。
后来随着科技发展，人类可以改造病毒基因，让病毒失去或者减弱致病能力，但是因为保留了病毒的整体结构和外源性，可以激发人体的免疫反应，形成免疫记忆。从而可以预防真正的目标病毒的入侵。这就是减活或者灭活病毒疫苗。我们从小到大接种过的很多相关的病毒疫苗大部分都是属于这一类的。
近些年随着生物基因重组技术的发展，有许多新技术得以应用到疫苗开发之中，比如DNA疫苗，RNA疫苗，重组腺病毒疫苗，重组病毒蛋白疫苗等等。这些新技术的核心就是选取目标病毒表面一种或者多种蛋白，想办法送入人体，让人体可以对这些外源蛋白产生免疫反应，形成免疫记忆。等到遇到真正的病毒，因为病毒身披这些蛋白，人体就可以识别并且调动免疫反应防止病毒入侵。
这些新技术比起传统技术的最大特点就是研发速度特别快。几乎可以在几个月之内就完成疫苗研发的第一步，即实验室和动物试验部分。迅速进入第二步临床试验。
可是，现实并没有理论上那么简单。很多病毒都有自己的办法逃逸宿主的免疫识别。最常见的一种就是病毒表面蛋白的糖基化。
顾名思义，所谓的糖基化就是在病毒表面罩上了一层糖衣，也就相当于病毒表面罩了一层伪装，穿上了迷彩服，使得宿主免疫系统根本认不出病毒表面蛋白。所以即便宿主的免疫记忆里存在着识别病毒表面蛋白的抗体，在这层伪装下也压根认不出病毒，所以还是无法防御狡猾的病毒入侵。
被高度糖基化阻碍疫苗开发的最典型例子就是HIV，从发现到现在已经快四十年了，至今没有成功的疫苗出现，跟HIV病毒表面高度糖基化不无关系。
有些病毒的第二个狡猾伎俩就是快速突变。这些病毒一代代之间基因突变率很高，所以虽然一代病毒表面蛋白被人类免疫系统记住了，几代之后表面结构就变了，于是人体的免疫系统又认不出来了。这就相当于病毒频繁地换衣服，让免疫记忆失灵。
流感病毒就属于这种频繁换衣服的病毒，所以人类做不出流感的永久疫苗，只能每年猜测病毒变化的大方向，做出疫苗来只能预防一年。还经常猜不准，导致疫苗效果很差。
新冠病毒是RNA病毒，跟流感病毒在容易突变上相似。而新冠病毒表面的S蛋白也是高度糖基化的蛋白。有这两重特点加身，注定使得针对新冠病毒的疫苗开发会比较困难。而最新的科技除了快速这个优点比较突出之外，在疫苗效果上依旧没有办法克服这些困难。
目前为止，最新的DNA和RNA疫苗以及重组腺病毒疫苗还没有在人体中成功的先例，尽管都有几个临床试验正在进行中。
针对新冠病毒的疫苗开发，几个领跑的疫苗几乎都利用了这些新技术中的一种，所以在几个月之内就进入临床一期试验的有好几个。
下面点评一下被人们给予了厚望的。
点评：风头最劲的六个疫苗:
01
领跑选手
Moderna公司的mRNA疫苗。
前些日子他们公布了部分一期临床的结
果（尚没有经过同行评判），八名接种的志愿者全部产生了免疫应答，检测到了针对病毒表面S蛋白的抗体。
这个结果固然很激励人心，但是离可以成功地让人体识别真正的新冠病毒距离还很遥远。就像上面提到的病毒高度糖基化问题，当真正的病毒带着满身糖衣进入人体的时候，这些针对S蛋白的抗体未必能够识别病毒从而达到保护作用。
另外，Moderna的一期临床的志愿者中，有至少一例出现了比较严重的副作用。疫苗对安全性要求很高，在如此少量病人的试验里就观察到严重副作用，本身就给这种疫苗的成功之路留下阴影。
2/3
紧随其后
利用腺病毒重组技术
腺病毒本身是一种只会在人体里引起轻微感冒的几乎无害的病毒。利用基因重组技术把新冠病毒的表面S蛋白基因整合到这种病毒里，接种进入人体之后，新冠病毒的S蛋白可以被表达，从而引起人体对这种蛋白的免疫反应，达成免疫记忆。
其中牛津大学的Jenner研究所和中国的CanSino公司是这个技术的两个代表，尽管他们所用的腺病毒毒株有所不同。
CanSino使用的是一种在人体里已经传播已久的腺病毒。他们在五月二十二号的《柳叶刀》上发表了一期试验结果。
好消息是，在一些受试者身上都看到了免疫反应，检测到了针对S蛋白的抗体。但是受试者中有一半人都无法产生免疫反应，因为这些人身上已经有了针对腺病毒载体的抗体，免疫应答主要针对了已经熟悉的腺病毒，而对其携带的外源新冠S蛋白视而不见。
对于疫苗来说这样的免疫反应是远远不够的。但是CanSino还是准备继续做二期临床了。
另一个腺病毒重组疫苗是牛津大学做的。
他们的报告指出在接种的猴子身上观测到抗体产生，并且用新冠病毒感染这些猴子，他们都没有得上肺炎。这是非常激动人心的结果。可是，坏消息是这些猴子都被检测到还是感染了病毒，而且感染量并不比对照组少。这意味着这个所谓疫苗其实不能保护宿主不被病毒感染，但是可能可以保护宿主不至于因为病毒得重病。
不管怎样，算是疫苗研发的一大进步。但是离最终成功依旧路途遥远。
04
Inovio公司的DNA疫苗
跑在前排的还有DNA疫苗。代表公司是Inovio。他们在五月二十号公布了一期试验结果，也会说观察到了抗体和免疫反应。大概六月底会开始二/三期试验。同时哈佛大学的一个研究小组也在猴子身上看到DNA疫苗可以让猴子产生抗体和免疫反应。跟Moderna的结果类似，都是有正面结果，但是至于最终有多大希望成功仍然是巨大的未知数。毕竟，尚没有成功先例。
05
传统的灭活疫苗
在这方面领先的是中国公司叫作Sinovac。他们从病人身上提纯了新冠病毒，在体外细胞里扩增到足够数量之后，再用化学试剂处理，使病毒失去致病活性，但是仍然保持基本完整的病毒结构。
这个公司五月六号在《科学》杂志上发表论文，报告这种疫苗的动物试验结果非常有希望，检测到猴子产生抗体，并且这些猴子在病毒感染下没有得病，得到了完全的保护。目前他们正在进行一/二期临床试验，预计744个病人参与。八月份可以得到结果。
灭活病毒疫苗能以这么快的速度走到这一步本身是一个奇迹。而且传统灭活病毒疫苗成功的希望比较大一些。最大的问题则是，生产灭活病毒疫苗非常困难，大概需要大半年到一年的时间生产，需要用掉上百万的鸡蛋。
06
另辟蹊径"旧苗新用"的卡介苗
接种卡介苗预防新冠在原理上和普通疫苗是完全不同的。
卡介苗本身是一种灭活的支原体细菌，这种细菌有活性的话会引起肺结核。原本用这个疫苗也是为了让人体产生针对肺结核细菌的抗体并且产生免疫记忆。
这种古老的疫苗在使用了几十年之后，科学家发现接种这个疫苗之后，不止可以预防肺结核，很多其他的病原体也不容易入侵。而且这样的效果主要发生在新鲜接种之后的几个月之内，时间久了就不灵了。科学家发现这是因为卡介苗其实可以激发人体的非特异性免疫反应。
在非特异性免疫反应的保护下，一切外源病原体都不容易入侵人体。这相当于给人体不分青红皂白地先披上一层百毒不侵的盔甲，抵挡一切入侵。不失为一种新鲜的疫苗思路。
这种免疫反应虽然不能形成记忆，不能长长久久，但是保护一个季度甚至半年，很可能也是有很大价值的。
卡介苗已经是使用多年的疫苗，安全性没有问题。所以可以直接进入三期临床。目前澳大利亚展开了有一万人加入的三期临床试验，荷兰也在高危人群中进行了有1500人参加的三期临床试验。结果如何还要拭目以待。
卡介苗在很多国家并没有普及，比如欧美大部分国家。那么在这些国家接种卡介苗很可能可以起到激发非特异免疫反应的作用。但是对于中国这种已经普遍接种过卡介苗的地区，这条道路是否行得通还是有很多试验要做。
目前，全世界大概有将近一百种新冠疫苗处于研发阶段，还有十几种已经进入一期临床试验。跑得最快的也要到六月底才会进入二/三期临床。疫苗对安全性要求高，三期临床对传染病的传播幅度广度有很高要求，会使得疫苗的临床试验耗时费力，拿到完整数据很不容易。
所以，对于年底之前就拿到成功的疫苗只能是谨慎地乐观吧。
THE
END
本文大部分信息来源的原文链接如下：
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/3/covid-19-vaccine-tracker
https://allianceforscience.cornell.edu/blog/2020/05/what-are-the-top-5-most-promising-covid-19-vaccine-candidates/
https://www.historyofvaccines.org/content/articles/vaccine-development-testing-and-regulation
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