BCMA 靶点上单抗、CAR-T、ADC和双特异性抗体的巅峰对决
今天科济生物医药（上海）BCMA靶点的CAR-T获得了美国临床批件，可喜可贺！
BCMA是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。这一蛋白的重要特点是它在所有MM细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞)。
高度的特异性，也让这个靶点集齐当前生物医药领域最具巅峰流派的单抗、ADC、双特异性抗体和CART（细胞治疗）四大流派。
因此BCMA在获得临床批件兴奋的同时，也应该清醒的认识到，这个靶点的竞争烈度。能在这个靶点争夺中，需面对来自四个维度的竞争，能最终在竞争中胜出的，一定是能做到给其他竞品降维打击的产品。CART？从来不认为是一个最优选择，成本和使用便利性上已经处于劣势！
目前在这个领域将要最先撞线的将会是GSK的ADC药物belantamab 和 Celgene and Bluebird Bio的CART产品Idecabtagene vicleucel（不出意外将在2020年上市） 。除此之外还有一些在研的产品在奋勇向前的路上（表1），所以作为第N个进入临床的产品，未来的市场前景实在是值得商榷（mei xi）。
表1 BCMA 靶点在研药物[1]
Drug name | Sponsor | Properties | Status |
CAR-T | |||
Idecabtagene vicleucel (bb2121) | Celgene/Bluebird Bio | CAR-T | Phase III, approval anticipated in 2020 |
JNJ-4528/LCAR-B38M | Johnson & Johnson/Nanjing Legend Biotech | CAR-T | Phase II |
P-BCMA-101 | Poseida Therapeutics | CAR-T, with safety switch | Phase II, filing anticipated in 2020 |
bb21217 | Celgene/Bluebird Bio | CAR-T, enriched for memory T cells | Phase I |
JCARH125 | Celgene/Juno Therapeutics | CAR-T | Phase I/II |
ALLO-715 | Allogene | Allogeneic CAR-T, with an off switch | IND approved |
Antibody–drug conjugate | |||
Belantamab mafodotin (GSK2857916) | GlaxoSmithKline | Afucosylated antibody conjugated to monomethyl auristatin F | Phase II, filing anticipated in 2019 |
MEDI2228 | AstraZeneca | Antibody conjugated to pyrrolobenzodiazepine | Phase I |
CC-99712 | Celgene/Sutro Biopharma | Undisclosed | IND approved |
Bispecific format | |||
AMG 420 | Amgen | BiTE | Phase I/II |
AMG 701 | Amgen | Half-life extended BiTE | Phase I |
CC-93269 | Celgene | Bispecific antibody | Phase I |
REGN5458 | Regeneron | Bispecific antibody | Phase I/II |
JNJ-64007957 | Johnson & Johnson | Bispecific antibody | Phase I |
PF-06863135 | Pfizer | Bispecific antibody | Phase I |
Monoclonal antibody | |||
SEA-BCMA | Seattle Genetics | Afucosylated monoclonal antibody | Phase I |
BiTE, bispecific T cell engager; CAR-T, chimeric antigenreceptor-T cell; IND, investigational new drug.
正好把上次发的一篇文章再次附上：（因未仔细研究微信公众号规则，被人举报恶性引导流量，导致删帖，其实也没几个人阅读，呀呀呀~~~~~~~~~~~~~~）
1、双特异性抗体
近日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，摘要8007更新了抗BCMA的双特异性T细胞衔接（BiTE）免疫疗法AMG420在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的I期研究结果，具体内容如下：
AMG 420以6周为一个治疗周期（总周期≤5个），若出现疾病进展、毒副反应无法耐受或退出研究则停止治疗。对于获益患者，可给予超过5个周期的AMG420治疗。该研究中的所有患者在既往均接受过≥2种治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）。若患者为浆细胞白血病（PC）、髓外复发、中枢神经系统受累或之前接受过自体造血干细胞移植，则不予纳入研究。
截止至2018年12月10日，共纳入42例RRMM患者并进行AMG 420治疗（剂量为0.2-800 µg/d），患者中位年龄为65岁，既往接受过的治疗次数平均为4次，平均接受2.5周期AMG420治疗。
结果显示：①有2例因不良事件（AEs）而死亡（1例为流感病毒和曲霉菌引起的急性呼吸窘迫；另1例为腺病毒感染引起的爆发性肝炎），均与治疗无关；②共有21例患者发生严重不良事件（SAEs），其中18例需要住院治疗，其中最常见的SAEs包括感染（n=12例）和多发性神经病（PN，n=2）。其中治疗相关的SAEs为3级PN（n=2）和水肿（n=1）；③ 此外，有3例患者发生2-3级细胞因子释放综合征（CRS），无任何患者出现抗AMG 420抗体；④800 µg/d为不可耐受剂量，在该剂量下有2/3的患者发生剂量限制性毒性反应（DLTs）；⑤剂量为400 µg/d时，有5例患者达到MRD阴性的严格意义完全缓解（sCR），1例达到VGPR，1例达到PR，客观反应率为7/10（70%）。
结论：
AMG 420为一种靶向BCMA的双特异性T细胞衔（BiTE）免疫疗法，AMG 420在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的客观缓解率可达70%（7/10），在此7例有治疗反应的患者中，其中5例患者是在AMG 400 µg/d剂量时达到sCR，因此在后续的AMG 420研究中应推荐使用该剂量。
2 CAR-T疗法结果：
2.1 新基的 bb2121
在早几天的《新英格兰医学杂志》上，新基（Celgene）公司和bluebirdbio公司发表了一项BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法bb2121的1期临床试验结果：
bb2121是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法。试验结果表明，bb2121在治疗已经接受过多次前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者时表现出85%的总缓解率（ORR）。
2.2 普瑞金
在普瑞金这项研究中，19例晚期复发性或难治性（R/R）多发性骨髓瘤患者接受了CART-BCMA治疗，患者的中位数年龄为58岁（42-71岁）。其中9例患者达到了4周临床观察时间。根据研究结果，4周客观缓解率（ORR）为100%，其中1例患者达到完全缓解（CR），2例患者达到严格完全缓解率（sCR），CR / sCR 达到33.33%，6例患者达到部分反应PR（66.67%）。在持续随访中，4位患者达到16周临床观察时间，其中2名患者保持sCR（50%），2名患者达到VGPR（50%）。有3名患者产生2级以上的CRS。
3、抗体偶联药物
葛兰素史克（GSK）公司的GSK-2857916在作为3/4线疗法治疗R/R MM患者的关键性临床试验已经获得了中期结果，结果发表在了《BloodCancer Journal》上。结果表面：GSK-2857916治疗的患者ORR为60%，完全缓解率达到15%， 无进展生存期达到12个月。
千颂伊曰：从结果上来看，三者并无实质性差别，Car-T结果略好。但是由于作用机理上来说，BCMA会在浆细胞有表达，因此在治疗时，清除掉浆细胞是不可避免的。由此带来的副作用就是，患者易感染；由于浆细胞减少，所以在这个靶点上，ADA应该几乎没有。另一方面，无论CAR-T还是双特异性抗体，目的最终都是通过T细胞来对肿瘤细胞进行杀伤，因此产生CRS是不可避免的。而ADC药物则没有CRS这个缺点,但是因为携带有毒性分子，在制作工艺和脱靶效应方面会有更多的挑战。
在BCMA靶点上，目前最新的技术，风口上的热点技术都集中在了上面。尽管通过一期研究结果，无法判断三者的优劣。但是CAR-T和双特异性抗体在CRS上面的缺点是显而易见的。此外从成本上来说，CAR-T技术远高于另外两种药物。
既然是在热点上，自然也有很多的玩家在追逐，具体见下。大家起步相似，又是一片红海，惨烈的厮杀，不知道会不会又出现病人不够的现象。
图标原始文献见文献1，由药明康德团队整理
[1] The BCMA bonanza. doi: 10.1038/d41573-019-00105-9
[2] The BCMA frenzy: Tracking the 37 drugs around the worldracing to overtake bluebird bio and Celgene. Retrieved May 2, 2019, fromhttps://endpts.com/the-rd-volcano-tracking-the-37-bcma-targeted-drugs-around-the-world-racing-to-overtake-bluebird-bio-and-celgene/
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