结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是结核病的罪魁祸首，通常它们喜欢侵袭人类的肺部，导致肺结核的发生。但实际上，结核分枝杆菌不只是对肺部情有独钟，它同样具备很多病原体一样的特性：尽可能实现广泛传播。科学家也偶尔会在其他组织中发现结核分枝杆菌的踪迹，15%-20%的案例会出现肺外表现，有极少数患者骨头也会受到侵袭。《细胞》的一项新研究发现，结核分枝杆菌的祖先谱系可能更喜欢入侵骨头，并从内部侵蚀、损伤骨组织。目前发现的最早证据来自约9000年前的木乃伊样本，科学家在其受损的脊柱中检测到了结核分枝杆菌的存在。
按照已有的数据，过往研究普遍推测只有2%的结核病与骨骼有关。新研究的通讯作者，杜克大学的传染病学博士Jason Stout和同事最近却有了完全不一样的发现。他们回顾分析了十多年前北卡罗来纳州一场聚集性的结核病传播案例。其中一位患者从越南感染了结核菌并传染给了工作场所的同事，但奇怪的是，后续的检查发现6名患者出现了肺部以外的感染，其中4名出现了骨骼感染。
▲一个突变让现代结核分枝杆菌更倾向于待在肺部，但它们的祖先谱系仍然喜欢向个体内部其他组织迁徙（图片来源：参考资料[2]）
“这明显不只有2%的概率，” Stout博士表示，“按道理来说，骨骼传染的概率应该是极低的，即使我一直研究传染病学，但还是很难解释其中的原因。”如今这个谜团终于在杜克大学遗传学家David Tobin博士的帮助下得到了破解，Tobin博士检测了当时这部分患者的样本。他们确认这些患者感染的并非现代结合分枝杆菌，而是一支非常古老的谱系，也被他们称作谱系1菌株，这是结核分枝杆菌出现以来最早的谱系之一。谱系1菌株如今只出现于印度洋附近的一些国家，但仍然会给公共卫生系统造成很大的疾病负担。对结核杆菌来说，它们的传播其实非常依赖巨噬细胞，细菌在被巨噬细胞吞噬的时候其实也会变相实现入侵，并随着这些免疫细胞移动到其他部位。
▲在一次聚集性结核分枝杆菌感染中，许多患者出现了骨骼侵蚀症状（图片来源：参考资料[2]）
于是他们开始比较不同谱系菌株之间的区别，以及对巨噬细胞的影响。最突出的不同是，北卡罗来纳州案例中的菌株都有着一个特殊的蛋白：完整的EsxM变体（EsxM variant），而现代谱系菌株中这一蛋白都是受损的。借助斑马鱼模型，作者用两类菌株分别感染了斑马鱼。可以直观地看到，那些拥有完整EsxM变体菌株感染的巨噬细胞明显移动得更远，大约能达到EsxM变体受损菌株的两倍。并且只前者感染的情况下，斑马鱼的骨骼中会出现肉芽肿病灶。此外，拥有EsxM变体基因的巨噬细胞也更容易地移动到斑马鱼受伤的尾鳍。根据作者对众多不同结核分枝杆菌菌株的测序结果，所有演化而来的现代菌株的EsxM基因都被沉默了，这也是它们编码不出相应蛋白的原因。这种演化限制了结核分枝杆菌的移动力，将它们极大地限制在了肺部，但此举也让现代结核杆菌在肺部扎根更牢，如此一来，它们可以更容易地随着患者的呼吸道来传播，找到新的宿主。这或许也是现代菌株牺牲在个体内部的传播距离，从而传播更多宿主的演化策略。而剩下的这一部分古老谱系没有摒弃自己的感染方式，它们仍虎视眈眈地盯着肺部以外的组织，也在随时准备侵蚀骨骼。封面图来源：123RF
参考资料：
[1] A Bone-Eating Pathogen From Thousands of Years Ago Is Still Circulating Inside Us. Retrieved November 14, 2022 from https://www.sciencealert.com/a-bone-eating-pathogen-from-thousands-of-years-ago-is-still-circulating-inside-us
[2] An ancestral mycobacterial effector promotes dissemination of infection. Cell (2022). DOI: ttps://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.019
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