《自然》：你吸进去的糟糕空气，可以诱发癌症！原因终于找到了

▎药明康德内容团队编辑  

空气污染有害健康，早已成为科学界的共识。根据世界卫生组织发布的全球空气质量指南，每年全球700万人的死亡都与空气污染相关，尤其是直径小于2.5微米的细颗粒物（PM2.5）由于能够深入肺部，成为首要威胁。近年来的研究陆续揭示了PM2.5与心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症与认知损伤的相关性。但对于PM2.5的致病机制与致病风险，我们仍需等待明确的解答。

就在上周，两项发表于顶级学术期刊的研究让我们对PM2.5健康危害的认知更进一步。其中，《自然》杂志的一项研究揭开了PM2.5诱发肺癌的机制；另一项发表于《英国医学杂志》（The BMJ）的研究则通过系统综述和荟萃研究，为PM2.5等污染物提升痴呆症风险提供了新证据。

首先来看PM2.5与肺癌的关联。事实上，要阐明这一点并不容易。一方面，科学家已经找到了与肺癌相关的基因，尤其是非小细胞肺癌最普遍的两种突变——EGFR和KRAS基因突变；另一方面，其他环境因素，尤其是吸烟，是肺癌更重要的诱发因素。

为了从错综复杂的致癌因素中揭示PM2.5诱发肺癌的方式，由弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton博士领导的团队首先对超过3万人展开了调查研究，他们剔除了吸烟的影响后，发现暴露在高水平PM2.5环境中的人群，相比于低PM2.5地区的人们更可能患上与EGFR突变相关的肺癌。当然，吸烟的致癌风险还是明显高于空气污染的影响。

▲空气中的颗粒物促进了肺部肿瘤发生（图片来源：参考资料[1]）

接下来，为了寻找致癌机制，研究团队分析了生活在空气污染区域、不吸烟的肺癌患者的肿瘤DNA样本。他们发现了值得注意的现象：这些人的肿瘤DNA突变，与吸烟诱发的肿瘤DNA突变特征截然不同！具体来说，对于生活在高PM2.5地区、不吸烟的肺癌患者，他们的点突变（即序列上有少量遗传突变）是由正常的细胞分裂过程中，DNA的复制错误所形成的；相反，对于吸烟的肺癌患者，吸烟中的致癌物质本身就会引起突变。

也就是说，PM2.5这样的环境致癌因素并没有产生新的致癌突变，那么它是如何诱发肺癌的？在以往的研究中，科学家已经发现，很多致癌因素会在正常细胞中“休眠”，直到被促肿瘤剂唤醒，这些细胞会很快成长为早期肿瘤。

因此，这些研究指向了一种可能性：或许PM2.5扮演了促肿瘤剂的角色，它们本身没有产生新的致癌突变，而是促进了已经携带致癌基因的细胞增殖，从而促进肿瘤发展。

为了验证这个猜想，研究团队在小鼠模型中进行了检验。他们通过基因改造，使得小鼠携带了EGFR或KRAS突变。结果，这些小鼠在高PM2.5环境中暴露数周后，相比于不携带这些突变的小鼠，更快地发展出了肺癌。

小鼠研究还发现，暴露在PM2.5中，能诱导小鼠肺部出现炎症反应、促进白介素-1β（一种促炎性信号分子）的分泌。这会进一步加剧炎症反应，驱动EGFR或KRAS模型小鼠的肿瘤生长。相反，如果阻断了白介素-1β的分泌，即使暴露在PM2.5中，也能有效阻止EGFR诱导的肿瘤生长。

论文指出，PM2.5会将巨噬细胞募集至肺部、在这里分泌白介素-1β。这个过程导致携带EGFR突变的II型肺泡上皮细胞（AT2）被激活，从而促进肿瘤发生。

最后，对健康肺部组织的突变分析显示，分别有18%和53%的样本携带致癌基因EGFR和KRAS。这些数字说明，我们肺部细胞正常的复制过程常常会自发产生致癌突变，但这些突变通常会与人体相安无事。然而，空气中的PM2.5足以改变这一局面，使得这些休眠的危险细胞跨越障碍、开始增殖，最终形成癌症。

▲空气污染诱发肺癌的新机制（图片来源：参考资料[2]）

同期的新闻观点文章指出，这项发现对于癌症的预防有着重要意义。一个盛行的肿瘤演化模型认为，肿瘤的出现是一系列突变积累的结果，这些无法阻止的过程会激活各自负责的信号通路，最终驱动癌症进程。但按照最新研究的观点，肿瘤发生存在一个等待PM2.5或其他致癌物的“激活阶段”，靶向这个过程，就有可能找到阻止肿瘤发生的方法。此外，这项研究还提出了通过饮食干预抑制白介素-1β表达，从而避免肿瘤发生的可能性。

同一天，顶级医学期刊The BMJ的一项研究为PM2.5可能增加患痴呆症风险提供了新的证据。

根据全球疾病负担研究的数据，目前全球有超过57万痴呆症患者，并且伴随着全球人口老龄化，这一数字仍在快速攀升。此前有研究提出，空气污染或许能通过脑血管疾病或炎症，对大脑造成病理损伤。

不过，空气污染与痴呆症相关性的研究存在大量不确定性。例如，以往的研究多数在欧洲和北美发达国家进行，社会经济地位等因素可能造成偏差。

为了对空气污染与全因痴呆症风险之间的关联进行更准确的全面评估，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究团队浏览了超过2000项研究，从中明确了51项评估空气污染与临床痴呆症关联的研究进行进一步分析。他们使用ROBINS-E工具对研究的偏差进行评估，其中16项符合荟萃分析的标准。这些研究关注的污染物同样以PM2.5为主。

研究发现，PM2.5与痴呆症的相关性存在一致的证据。平均每年暴露的PM2.5浓度每增长2 μg/m³，患痴呆症的整体风险会上升4%。除了PM2.5，研究还发现了氮氧化物与痴呆症之间的联系：暴露的一氧化氮与二氧化氮浓度每增加10 μg/m³，痴呆症风险则分别增加5%与2%。

研究指出，相比于一些其他风险因素（例如吸烟、教育），空气污染与痴呆症的相关性没有那么强。但需要注意的是，空气污染波及的人群范围相当广，其带来的痴呆症风险可能是持续性的。这项研究进一步强调了需要全球性政策措施来减少全球空气污染的紧迫性。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Hill, W., Lim, E.L., Weeden, C.E. et al. Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature 616, 159–167 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3

[2] Air pollution’s role in the promotion of lung cancer. Retrieved Apr 5th, from https://doi.org/10.1038/d41586-023-00929-x

[3] Ambient air pollution and clinical dementia: systematic review and meta-analysis, Elissa H. Wilker, Marwa Osman, Marc G. Weisskopf, The BMJ, online April 5, 2023, doi: 10.1136/bmj-2022-071620

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