打破常识，癌细胞不吃糖也能活！饿死肿瘤的新办法出现了

▎药明康德内容团队编辑  

胰腺导管腺癌（PDA）是一种恶性程度很高的肿瘤类型，并且多数治疗方法都对其无能为力。这种高致死性源自于其特殊的肿瘤微环境，其中充斥了大量扩张的成纤维细胞以及细胞外基质沉积物。

这意味着，PDA肿瘤中的毛细血管会受到压力而塌陷。缺乏功能性的血管可以导致药物渗透性变差，但肿瘤本身也无法获得充足的营养。根据过去我们对肿瘤的认知，快速生长的癌细胞理所当然需要大量能量供给，而葡萄糖就是最好的原料。

图片来源：123RF

为此，还有些研究尝试通过阻断癌细胞的葡萄糖代谢来“饿死”癌细胞。但对PAD来说，想通过断糖来饿死它们是不太行的。由于缺乏血管，它们的快速生长早就不依赖于血液中的葡萄糖了，而是依赖于一种称作尿苷的分子。

在最近发表于《自然》的一篇论文中，作者在19种PDA细胞系中筛选了超过175种营养素的促增长能力，其中包括一些大家普遍关注的糖、蛋白质和脂质，另外也有很多其他的含碳或者氮的分子。

以葡萄糖组为对照，研究者发现了几种代谢物，它们被癌细胞利用的水平与葡萄糖相当，大多数PDA细胞系会选择腺苷、尿苷和其他几种糖作为能量来源。根据代谢活性评估，4种PDA细胞系中，尿苷与葡萄糖会以相似的程度促进新陈代谢。

此外，不只是尿苷，尿苷衍生的核糖同样可以支持癌细胞的代谢，促进PDA的生长。

除了在体外的细胞皿，小鼠体内的这一套代谢流程同样能走得通。借助基因工程化的胰腺癌小鼠，研究者定期往它们身体注射了带有放射性标记的尿苷，结果1个小时后，他们就在肿瘤中检测到了大量的尿苷。这些尿苷被分解，参与了癌细胞的核苷酸构成、糖酵解和三羧酸循环等多个关键生理代谢过程。

▲在众多营养素中，除了葡萄糖，癌细胞对尿苷使用率很高（图片来源：参考资料[1]）

研究的通讯作者Costas Lyssiotis博士指出，癌细胞在面临竞争或者血管不畅通时会产生所谓的“危机时期”事件，“它们能感知环境中葡萄糖和尿苷的浓度，并做出适应性行为。”根据他们的测试，当葡萄糖浓度很高时，癌细胞使用尿苷的比例相对较低；而一旦葡萄糖逐渐消失，尿苷中的碳就会占据代谢循环中的大部分。

在尿苷代谢中，尿苷磷酸化酶1（UPP1）非常重要，UPP1往往会协同尿苷代谢提升表达水平，而一旦阻断UPP1的表达，小鼠的胰腺肿瘤生长会出现明显阻碍，这也提出了一种新型的“饿死”肿瘤方法。

无独有偶，上周《自然-代谢》的一项研究也发表了类似的结论，根据论文，癌细胞在无糖培养基中的时候，只需在里面添加一些RNA，它们就能分解其中的尿苷用于生长。在这项实验中，作者观察到尿苷参与的糖酵解过程在黑色素瘤中最为突出，同时也存在其他的癌症类型中。这也说明癌细胞分解和代谢尿苷的本领非常普遍，我们很可能一直低估了它们从糖类以外分子获取能量的能力。

参考资料：

[1] Zeribe C. Nwosu et al, Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06073-w

[2] Study finds cancer cells use a new fuel in absence of sugar. Retrieved May 23, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-cancer-cells-fuel-absence-sugar.html

[3] Cells can use uridine, a component of RNA, as a source of energy. Retrieved May 23, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-cells-uridine-component-rna-source.html

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