《自然》：改写教科书！新研究修正记忆形成机制，为治疗阿尔茨海默病带来意外靶点

▎药明康德内容团队编辑 

记忆是怎么形成的？我们的大脑神经结构会因为学习而发生持续性地改变，从而将学到的东西储存起来，也就是形成记忆。在解释学习与记忆的本质时，教科书中都会提及一个重要概念：长时程增强（long-term potentiation），简称LTP。

早在20世纪70年代，科学家就通过实验发现，大脑中的海马体神经元在高频刺激下会发生连接强度的改变，突触传递强度增大，并且增强作用能够持续几个小时甚至几天之久。这种现象因此被称为长时程增强。LTP效应被认为是学习和记忆的基础。

图片来源：123RF

而在诱导LTP的过程中，信号蛋白Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）扮演着不可或缺的角色。根据教科书的描述，CaMKII的酶活性是LTP诱导的充分条件。

然而，顶尖学术期刊《自然》本周发表的一项新研究，却对CaMKII如何诱导LTP的经典理论提出了挑战。美国科罗拉多大学安楚医学校区（University of Colorado Anschutz Medical Campus）Ulli Bayer教授领导的研究团队提出，实际上CaMKII并非通过其催化底物蛋白磷酸化的酶活性诱导LTP，而是主要通过其结构功能来诱导LTP。

从结构来看，CaMKII由多个亚基组成，每个亚基含有一个催化结构域和一个自抑制结构域，后者结合在前者上抑制其活性。但自抑制结构域受磷酸化调控，特别是其中的一个氨基酸T286被磷酸化后，会削弱自抑制的能力，使CaMKII维持活性状态。因此，CaMKII在T286处的自磷酸化过去被认为是CaMKII酶活性诱导LTP所必需的。

然而，研究人员在论文中指出，过去用于抑制CaMKII酶活性并阻断LTP的干预措施都会干扰到CaMIIK的结构功能，尤其是CaMIIK与NMDA受体亚基GluN2B的结合。而在此次新研究中，团队采用了光遗传学和化学遗传学工具对CaMKII的酶活性和结构功能作出了区分。

▲光激活CaMIIK，使其暴露酶活化所需的磷酸化位点和结合GluN2B所需的结构功能位点（图片来源：参考资料[1]）

实验结果显示，即使在CaMKII激酶活性受阻的情况下，规避了T286的自磷酸化功能，通过光诱导启动CaMKII自抑制结构域的移位，使其暴露出与GluN2B的结合表面，直接促进CaMKII与GluN2B有效结合，就足以诱导LTP。

“激酶活性的唯一贡献在于通过T286自磷酸化对结构功能进行自动调节，这也解释了为什么几十年来（酶功能和结构功能之间的）区分一直很模糊。”论文摘要指出。

▲海马体切片的实验结果显示，抑制CaMKII磷酸化但不抑制CaMKII与GluN2B结合的试剂AS283，不影响野生型小鼠的LTP诱导，还能在T286A突变小鼠中恢复LTP诱导（图片来源：参考资料[1]）

这一新发现带来的重要意义不仅在于更新了我们对学习和记忆的基础——LTP的理解，Bayer教授认为，以此为基础可以开发一类新型抑制剂，用于阿尔茨海默病等脑部疾病的治疗。

在先前的研究工作中，Bayer教授领导的团队曾发现，抑制CaMKII的酶活性可以防止淀粉样蛋白（Aβ）斑块的某些影响，开发CaMKII酶活性抑制剂或可保护阿尔茨海默病患者的大脑，因为Aβ斑块正是阿尔茨海默病的一个典型病理特征。然而过去的理论认为，长期使用这类抑制剂可能会影响神经的突触可塑性，产生令人担心的副作用。

现在，根据新的发现，开发只针对CaMKII酶活性的抑制剂，而不影响学习和记忆所需的结构功能，意味着可以在不损害LTP的情况下保护大脑免受Aβ斑块的影响。研究人员期望这类新型抑制剂与其他治疗阿尔茨海默病的策略联合，可以有助于极大缓解记忆丧失和学习障碍等症状。

参考资料：

[1] Jonathan E. Tullis et al., LTP induction by structural rather than enzymatic functions of CaMKII. Nature (2023) Doi: 10.1038/s41586-023-06465-y

[2] Discoveries on memory mechanisms could unlock new therapies for Alzheimer’s and other brain diseases. Retrieved Aug. 31, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/999950

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