Nature | 癌细胞喜好夜间行动！研究表明乳腺癌细胞在睡眠期间加速扩散转移

日出而作，日落而息，是人类生活的基本自然规律，也是昼夜节律的一种。睡眠对人类健康有着至关重要的作用。已有研究证据表明，睡眠与疾病的发展有关，特别是代谢和精神紊乱。

癌症是对人类健康最大的威胁之一。对很多癌症患者来说，癌细胞的转移和扩散最为致命。

但是你知道，睡眠与癌症转移的关系吗？

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院、巴塞尔大学等研究团队将乳腺癌患者的睡眠与癌症转移联系了起来。研究团队检测了乳腺癌患者和小鼠模型中意想不到的CTC生成动态模式，发现癌细胞的转移与作息、特定激素水平密切相关，大多数自发的CTC血管内渗事件发生在患者的睡眠期间。该研究成果发表在Nature上，文章题为“The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep”。

文章发表在Nature上

同时，Nature也发表了报道文章“These cancer cells wake up when people sleep”。英国曼彻斯特大学生物学家Qing-Jun Meng表示：“这一发现揭示了一些迄今未被发现的基本人类生理学，并可能提供更好的跟踪癌症进展的方法。”

Nature发表报道文章

研究团队共入组30名乳腺癌女性患者，包括21例早期乳腺癌和9例晚期乳腺癌患者，分别在上午10点（清醒）以及凌晨4点（熟睡）两个阶段收集其血液样本。这些患者都处于未接受治疗或暂时停止治疗的状态，且部分患者为早期未转移阶段，部分患者已经发生转移。检测结果显示，大部分CTC都来自于夜间获取的血液样本。

图：乳腺癌患者睡眠期的血液样本中有更多的CTC。

基于上述发现，研究团队认为昼夜节律有可能影响了癌症转移。因此，研究人员构建了激素受体阳性乳腺癌（BR16）和三阴性乳腺癌（MDA-MB-231、4T1）小鼠模型，进行深入分析。结果显示，早晨的小鼠血液样本中存在更多的CTC。这是由于小鼠的习性是夜间活动，白天睡眠，因此本质仍是睡眠时的CTC更高。

随后，研究人员将小鼠模型的昼夜节律打乱。一段时间后对肿瘤小鼠早晨和夜间的血液样本进行CTC检测。结果显示，与正常小鼠相比，节律混乱小鼠的血液样本中CTC数量减少到了1/38~1/282，CTC群也减少到1/63~1/484。但是两组小鼠的原位瘤大小几乎没有差距。

此外，研究团队证明了睡眠期的CTC很容易转移，活跃期产生的 CTC缺乏转移能力。CTC的单细胞RNA测序分析显示，在睡眠期和活动期的乳腺癌患者和小鼠模型中，CTC的分子基因表达模式不同。其中，睡眠期间的基因表达由有丝分裂和细胞分裂基因主导，有丝分裂基因均在睡眠期显著上调，从而提高了CTC的转移能力。在活动期，患者和小鼠模型的CTC核糖体生物发生和基因翻译通路的活性增强。此外，这种基因表达变化在原发肿瘤中也观察到，表明这是乳腺癌细胞在疾病进展过程中发生的一种普遍现象。

图：CTC的单细胞RNA测序分析。

研究人员发现关键的昼夜节律激素决定了CTC生成和增殖，例如褪黑激素、睾酮和糖皮质激素。这些昼夜节律调节激素的日常变化决定了乳腺癌的转移动力学，而胰岛素可直接促进体内肿瘤细胞增殖，但以一种时间依赖的方式。

图：关键的昼夜节律激素决定了CTC生成和增殖。

基于以上发现，研究团队认为具有高转移倾向的CTC的自发产生并不是持续发生的，而是集中在患者的睡眠期，这一发现为针对癌症转移分析和治疗提供了新的理论基础。

肿瘤的转移扩散是通过CTC的血液播散实现的。但决定具有转移能力的CTC产生的时间动态在很大程度上是不明确的，通常认为CTC是从不断生长的肿瘤中脱落或由于机械损伤而脱落的。该研究发现，与活动期产生的CTC相比，睡眠期产生的CTC分裂更快，因此更可能形成肿瘤转移。

文章通讯作者、苏黎世联邦理工学院Nicola Aceto教授表示：“当患者睡着时，肿瘤就会苏醒。这一发现表明，临床需要系统地记录癌症患者进行组织活检时的采样和检测时间，以获取更具可比性的数据。”

同时，Qing-Jun Meng告诫，不要将睡眠视为乳腺癌患者的敌人。已有研究表明，患有癌症且每晚睡眠时间通常少于7小时的人死亡风险更高，且昼夜节律扰乱老鼠的癌症转移得更快。这些发现并不表明“你不需要睡眠，或者需要更少的睡眠。这仅仅意味着这些细胞更喜欢24小时周期的特定阶段进入血液。”

参考资料：

1.Diamantopoulou, Z., Castro-Giner, F., Schwab, F.D. et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04875-y

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04875-y

2.Freda Kreier. These cancer cells wake up when people sleep, Nature (2022).

https://www.nature.com/articles/d41586-022-01724-w

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