科研助攻 | Alphafold 3 这么牛，如何使用，一文 get！

Alphafold 3，一种新的革命性的人工智能 (AI) 模型，将以前所未有的准确性预测包含更广泛的生物分子，包括配体、离子、核酸和修饰残基的复合物的结构。与现有预测方法相比，Alphafold3 预测蛋白与其他生物分子相互作用的准确性有至少 50% 的提升，对于某些重要的相互作用类别，预测准确度甚至翻了一番。

Alphafold3 架构

Alphafold3 是通过对 AlphaFold 2 架构和训练过程的重大演进实现的，既适应更一般的化学结构，又提高了学习数据的效率。该系统通过用更简单的 Pairformer 模块替换 AlphaFold 2 的 Evoformer 来减少多序列比对（MSA）处理的数量。此外，它通过使用扩散模块直接预测原子坐标，取代了 AlphaFold 2 中作用于氨基酸特定框架和侧链扭转角的结构模块。扩散过程的多尺度性质（低噪声水平促使网络改善局部结构）还使我们能够消除立体化学损失，并且在网络中大部分特殊处理键合模式，轻松适应任意化学组分。

图 2.  Alphafold3 可以准确预测复合物的结构以及 Alphafold3 架构^[1]

Alphafold3 可以准确预测复合物结构

AlphaFold3 可以将蛋白质与其相应的配体作为输入一起折叠，并理解它们的作用机制。让我们一起通过如下三个示例，来看看 AlphaFold3 在哪些研发领域有新的突破。

首先，AlphaFold3 在预测蛋白-蛋白相互作用方面有很大改进。如图 2 展现了AlphaFold3 可以准确地预测 AziU3/U2 蛋白如何与底物结合，AziU3/U2 结构结合后会产生一个新的蛋白折叠。基于该案例，AlphaFold3 预计可以帮助我们理解更多蛋白-蛋白相互作用机制，将为开发小分子 PPI 抑制剂打开了新的局面。

图 2. AlphaFold3 准确预测 AziU3/U2 蛋白与底物结合^[2]

灰白色为实验测定复合物结构，淡蓝及淡粉色为预测结构 

AlphaFold3 预测别构口袋的能力也同样值得期待。图 3 展现了 AlphaFold3 可以准确预测 PI5P4K 激酶的别构口袋以及和小分子的相互作用模式。别构类药物具有许多的优势，比如更好的特异性，较少的副作用以及克服耐药性等，相信 AlphaFold3 将为开发别构药物提供更多的见解。 

图 3. AlphaFold3准确预测 PI5P4K 激酶的别构口袋以及和小分子的相互作用模式^[2] 

灰白色为实验测定复合物结构，淡蓝及淡粉色为预测结构 

AlphaFold3 在膜蛋白领域的预测能力同样超群。如图 4，AlphaFold3 可以准确的预测 PORCN (膜蛋白)、LGK974 和 WNT3A 复合物的结构。一直以来，膜蛋白的结构转变在跨膜信号传递中发挥核心作用，但其结构复杂，难以预测，AlphaFold3 为膜蛋白的合理药物设计提供了可能。 

图 4. AlphaFold3 准确预测 PORCN-LGK974-WNT3A 复合物-结构^[2]

灰白色为实验测定复合物结构，淡蓝及淡粉色为预测结构

如何使用 Alphafold3 预测结构

Alphafold3 这么值得期待，小伙伴们是不是都跃跃欲试呢？好消息，Deepmind 搭建了在线免费服务平台 Alphafold server，我们可以在该 Server 上便捷地使用 Alphafold3 的功能。首先，进入网址 https://alphafoldserver.com/（可以使用谷歌账户登录哦）。登录后会重定向到网站 AlphaFold Server (google.com) (https://golgi.sandbox.google.com/)，如图5点击左上角的server。该界面可以对蛋白质、DNA、RNA、选定的配体、离子进行建模，不过可选中的配体数量有限，期待未来可以开放自定义配体的功能，更多的助力新药研发。

图 5. AlphaFold Server 操作界面 

该界面操作简单，第一步先从 PDB 或者 UniProt 数据库找到相应的序列，然后逐一添加到相应的输入框，提交任务即可。小 M 测试了 PRMT5/MPE50 和 MTA 的复合物体系，如下动图展示，两个蛋白的相互作用界面以及 MTA 小分子的结合位点基本与解析的共晶结构（PBD ID:7S1Q）一致，预测结构和实验结构叠合后的 RMSD为 0.9，Alphafold3 实测好用。

相信 AlphaFold3 的出现，将为基于结构的药物筛选带来更大的机遇。MCE 拥有丰富的化合物库数据资源、高性能的计算机服务器，可提供专业的分子对接、虚拟筛选，分子动力学模拟服务，将竭诚为广大科研客户提供优质的早期药物研发服务！

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共价化合物库

MCE 共价化合物库收录了 1600+ 种小分子抑制剂，包括已知共价抑制剂及具有共价反应基团的活性小分子化合物，如包含丙烯酰胺、活化末端乙炔、磺酰氟化物/酯、氯乙酰胺、烷基卤化物、环氧化物、氮杂环胺、二硫化物等，是筛选共价化合物，研究共价作用机制的有利工具。

共价化合物库 Plus

MCE 共价化合物库 Plus 收录了 2900+ 种小分子抑制剂，包括已知共价抑制剂及具有共价反应基团的活性小分子化合物，是筛选共价化合物，研究共价作用机制的有利工具。

MCE 共价化合物库 Plus 是对 MCE 共价化合物 (HY-L036) 的补充，增加了一些具有共价弹头的片段分子，具有更强的筛选能力。

半胱氨酸靶向共价化合物库

收录了4200+ 种包含不同靶向半氨酸共价弹头的小分子化合物。MCE半胱氨酸靶向共价化合物库主要使用以下共价弹头设计而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。

半胱氨酸靶向共价片段库

收录了 3000+ 种包含不同靶向半氨酸共价弹头的片段化合物。MCE 半胱氨酸靶向共价片段库主要使用以下共价弹头设计而成：Acrylamides、Propiolic acid ester、 Dimethylamine functionalized acrylamides 等。所有片段均符合 RO3 原则，可以用于基于片段的共价药物设计。  

[1]. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
[2]. https://www.isomorphiclabs.com/articles/rational-drug-design-with-alphafold-3[3]. https://golgi.sandbox.google.com/