高血压病人应如何精准用药？

心血管病和癌症是现今人类的主要杀手。癌症很难预防，心血管病则不同。高血压是心血管病的主要危险因素，治疗高血压可以预防心血管病的发生、减少死亡，常用药物包括降血压药、叶酸、阿斯匹林等。

哪些高血压病人可从补充叶酸中受益？哪些高血压病人会从服用阿斯匹林中受益？甚至哪些高血压病人会从降压药中受益更大？如何精准地指导高血压病人的用药、提高预防效果、减少不必要的副作用，是高血压病人普遍关心的问题，也是医学研究者一直希望解决的问题。

本文将以高血压病人补充叶酸为例，说明医学是如何试图把高血压治疗做得更加精准的。所谓精准治疗，就是尽可能精准地把治疗用于那些可以从治疗中获益的病人，尽可能避免或减少治疗那些不能从治疗中获益或获益很少的病人。这样做就可以大大提高从治疗中受益者的比例，提高治疗的总体效益。

既往研究认为，同型半胱氨酸升高的高血压病人可以从补充叶酸中获得更大的预防中风的效果[1]。由于我国高血压病人同型半胱氨酸升高的比例较高，给他们补充叶酸，是我国治疗高血压病人的一个特色，也是人们经常议论的问题。但是最新研究证据显示，在补充叶酸预防中风的问题上，同型半胱氨酸的“话语权”似乎不大了，血小板说了算 [2,3]。

这个最新研究证据就是2018年5月15日美国心脏病学会杂志发表的一项10789人、随访4.2年的大型随机对照试验 [2]。图二展示了该研究的关键结果，即同型半胱氨酸和血小板与叶酸预防高血压中风效果的关系。该研究也是一个通过寻找治疗效果的修饰因素或交互作用以实现更精准治疗的典型案例。

该研究结果显示，当血小板水平都正常时，在同型半胱氨酸偏高组（C组）和偏低组（A组），叶酸可分别把中风的风险相对降低（即相对风险降低百分数）12.8%和9.1%，二者比值为1.4，没有统计学意义。说明血小板水平正常时，同型半胱氨酸水平对叶酸的效果没有影响。

同理，在血小板都很低时，在同型半胱氨酸偏高组（D组）和偏低组（B组），叶酸可分别把中风的风险相对降低67.9%和54.8%，二者的比值为1.2，也没有统计学意义。说明血小板很低时，同型半胱氨酸水平对叶酸的效果还是没有影响。

以上结果说明，叶酸的效果与同型半胱氨酸的高低无关，即同型半胱氨酸和叶酸之间不存在交互作用。同型半胱氨酸不能使叶酸治疗更加精准。因此，高血压病人是否应服用叶酸，不需根据同型半胱氨酸的水平来决定。

血小板水平和叶酸效果的关系则大不相同了。当同型半胱氨酸都偏低时，在血小板偏低（B组）和正常组（A组），叶酸可分别将中风的风险相对降低54.8%和9.1%，二者比值为6.0，效果差别为6倍，有显著统计学意义。同理，当同型半胱氨酸都偏高时，在血小板偏低组（D组）和正常组（C组），叶酸可分别将中风的风险相对降低67.9%和12.8%，二者比值为5.3，效果差别为5.3倍，有显著统计学意义。结果说明，无论同型半胱氨酸水平如何，血小板水平的高低都是决定叶酸效果大小的重要因素，即叶酸预防中风的效果在血小板偏低组都远远高于血小板正常组。

简言之，血小板的高低与叶酸的效果有很强的关联，二者间存在强交互作用。相比，同型半胱氨酸与叶酸之间并不存在交互作用。换言之，在同型半胱氨酸偏高和偏低的高血压病人中，叶酸的效果差别不大。但是，与血小板正常的高血压病人相比，在血小板降低的病人中，叶酸的效果可增加5-6倍。

上述发现对于精准治疗高血压具有重要意义：同型半胱氨酸水平不能指导我们把高血压治疗做的更加精准。因此，高血压病人是否应该使用叶酸，不需要参考同型半胱氨酸的水平。但是，血小板的高低却是区分哪些高血压病人能在叶酸治疗中获益的重要因素，可使补充叶酸更精准。

血小板在英文里叫platelet，我们权且把血小板很低的高血压病人叫做 “低血小板型高血压”，或简称“LP-型高血压”，这类病人占整体高血压病人数的25%，他们补充叶酸很有效。但是，即如此有效，决策者还是应该注意叶酸预防中风的绝对效果：在1000个低血小板型高血压中，叶酸预防中风的例数不超过38，即至少要治疗26人方可预防一例中风。

到此，一切都好，虽然科学发现一般还需其他研究的进一步重复和确认。

但是，关于心血管病预防，无论是降压药、降脂药，还是阿斯匹林，世界卫生组织和很多西方国家一直推荐的是“综合风险策略”（total CVD risk strategy）[4]。综合风险指一个人未来一段时间内发生心血管病的总体风险，而不是单一危险因素的高低。综合风险是一个人具有的所有心血管病危险因素作用的总和，这些因素包括年龄、性别、肥胖、吸烟、血压、血脂、血糖、家族史、既往心血管病史，等等。一个人具有的危险因素越多，药物治疗的绝对效果就越大，受益的机会就越大。

锁定高危人群，是目前国际上最精准的高血压用药策略。举例说明。图三中有两个病人，血压都是150/96，但由于他们其他危险因素的不同，病人甲未来10年的心血管病风险为2.5%，病人乙有更多更严重的危险因素，他的10年心血管病风险高达51%。研究证明，降压药的相对效果在不同病人中基本是相同的，大约可把未来心血管事件的风险降低25%。那么，治疗1000例甲类病人，可预防6例心血管事件，即每治疗167人可预防一例心血管事件。由于乙类病人综合风险很高，治疗1000例这类病人，可预防128例心血管事件，即每治疗8个病人就可以预防一例心血管事件 [5]。

简言之，同样的高血压程度，同是降血压药物，高风险病人的降压好处是低风险病人的21倍。

为什么会这样？道理很简单。再好的救命药也救不了不死的人，不是药物不好，而是他们根本不需要治疗。一个可救命的灵丹妙药，给一个快要死的人吃了，救了命。再给99个根本不会马上死的人去吃，一条命也救不了。总有效率是1%。好的医者是那些只给快要死的病人吃这个救命的药。

多数预防心血管病的药物也是如此。把这些药物无选择地用于高血压病人，疗效都不精准，绝大多数人吃不吃药，结果是一样的，该得病照样得病，不会得病的还是不会得病，只有极少数人会因吃药改变预后、从中获益。预防心血管病的综合风险策略的宗旨就是要提高吃药获益的可能性：综合风险越高，获益的可能性越大，获益的人数就越多，治疗就越精准。

在使用叶酸预防心血管病的问题上，血小板固然重要。但是，把叶酸用在高危人群，会更有成效。在上述甲、乙类病人中，同样的血压水平，叶酸在高危病人中的好处也是低危病人中的21倍。抗血压药是这样，叶酸是这样，阿司匹林也是这样。

目前高血压精准用药的方法就是综合危险策略，可以把治疗效果很容易提高5倍、10倍甚至更多。如上所述，冠心病和中风的危险因素有很多，如既往心血管病史、高龄、男性、肥胖、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、家族史、血小板降低、同型半胱氨酸升高，等等。不能简单地以一两个危险因素的高低决定如何治疗。即使血压同样高，一个人具有的这些危险因素越多，降压药、叶酸、阿斯匹林治疗的好处就越大，需要治疗的迫切性就越高，效益就越高，治疗就越精准。

一个人心血管病的综合危险，可以通过简单地累计他具有的危险因素的数量来估计，危险因素数目越多，未来发生心血管事件的危险就越高。更好的方法是使用简单的图表，如图四中估计白种人危险的计算表 [6]。最好的方法是利用多因素预测方程，如顾东风教授研究组建立的预测方程 [7]。而且，我国居民应该使用基于我国人口建立的危险计算图表或预测方程。然后，再根据估计的综合危险的高低决定是否用药、用什么药、如何用药，这已是西方国家医生和病人普遍在做的事情，但是我国大部分病人对此还比较陌生。

最后，还有一点值得注意。在预防心血管病方面，我们经常在讨论药物，这会使人们误认为只有药物这一条独木桥，从而忽视了引起多数心血管病发生的不健康的饮食和生活方式。心血管病发作后，即使最好的治疗也只能挽救8%的病人的生命 [8,9]，但是改善饮食和生活习惯，可以把心血管病死亡风险降低至少33%，还可以同时预防很多其它疾病，包括癌症，而且新的非药物预防方法还在不断涌现。例如，最新的观察性研究显示，一天吃一个鸡蛋就可以把心血管死亡风险降低18% [10]。

将高血压药物治疗做得更加精准的同时，我们需进一步强调改善饮食和生活方式在预防心血管病中重要的不可替代的作用。

参考文献

1）Huo Y, Li JP, Qin XH, et al. Efficacy of Folic AcidTherapy in Primary Prevention of Stroke Among Adults With Hypertension in China.The CSPPT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 313(13):1325-1335.doi:10.1001/jama.2015.2274

2）Kong X, Huang X, Zhao M, et al. Platelet Count Affects Efficacy ofFolic Acid in Preventing First Stroke[J]. Journal of the American College ofCardiology, 2018, 71(19): 2136-2146.

3）美国心脏病学会杂志：终于找到补充叶酸收益最大的那些人 

https://mp.weixin.qq.com/s/DenK0Ygrk4svrHtRlzamJw

4)  世界卫生组织心血管病预防策略

http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/Pocket_GL_information/en/

5）唐金陵，王卫中. 第六章：循证决策实例：心血管病药物预防策略背后的证据和逻辑. 见：唐金陵，Paul Glasziou 主编. 循证医学基础. 第2版. 北京：北京大学医学出版社，2016：72-84.

6）白种人心血管病危险预测表

http://www.sld.cu/galerias/pdf/servicios/hta/ebm_cardio_new_zeland.pdf

7）Yang XL, Li JX, Hu DS, et al. Predicting the 10-Year Risks ofAtherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population: The China-PARProject (Prediction for ASCVD Risk in China). Circulation 2016;134:1430-1440

8）Riegel B, Moser DK, Buck HG, et al. Self-Care for the Prevention andManagement of Cardiovascular Disease and Stroke: A Scientific Statement forHealthcare Professionals From the American Heart Association. J Am Heart Assoc,2017, 6: e006997.

9）美国心脏协会“心血管自我保健声明”：预防可降低33%的死亡，而发病后最好的治疗也只能救活8%

https://mp.weixin.qq.com/s/VyZct1tBs6bcKbKgjmWA4A

10）Qin CX, Lv J, Guo Y, et al. Associations of egg consumption withcardiovascular disease in a cohort study of 0.5 million Chinese adults.2018;0:1–8. doi:10.1136/heartjnl-2017-312651

傅晓红编辑