靶向抗癌药到底有多神，看看证据怎么说

电影《我不是药神》让靶向抗癌药一夜爆红。这个电影还有个英文名字，叫Dying to Survive，意思是拼死也要活下去，又回译成“中国神药”和“印度神药”，可传达的信息不言而喻。估计无数癌症病人都在寻找这个药了，据说还惊动了总理。把一个药放到神龛里，它必须有强大的愈救力。医学有几个为数不多的神药，如乙醚、吗啡、青霉素、链霉素、疫苗、奎宁等。青蒿素对疟疾的治愈率高达95%以上，也算是神奇了。那么，靶向抗癌药到底有多神呢？

（只希望了解靶向抗癌药疗效的读者可直接跳到第三部分：“靶向抗癌药在重要临床结局上的效果”）

1)  靶向抗癌药——久盼中的科学奇迹

靶向抗癌药的神奇首先在于人们急切的期盼和它的高科技含量。关于这个问题，恐怕需要了解一点医学史才能真的说清楚。过去传染病是人类的主要杀手，是超越政治、经济和军事的力量。14世纪欧洲鼠疫流行，三分之一的人死了，并动摇了基督教。1918年西班牙型流感大流行，全世界死了几千万人，第一次世界大战因其而告终。人类摸索了几千年，直到20世纪中叶，找到了抗生素、疫苗等措施，基本控制了传染病。从此，癌症和心血管病走上历史舞台，成为人类最重要的死亡威胁。癌症犹如死刑判决，令人闻风丧胆。征服癌症成了20世纪以来全世界人期盼的梦想。

20世纪至今，诞生了无数令人瞠目结舌的神科技，例如飞机、电视、原子弹、手机、高铁，我们还登上了月球，正在向其他星球进军。同时，科学也为医学插上了翅膀。我们可以通过CT看到体内微小的癌症，可以通过一滴血找到癌症的踪迹，因此我们完全有理由相信科学能造出彻底治愈癌症的神药。

治疗癌症有多种方法。首先是手术切除，其次是放疗和化疗。手术和放疗属于局部性治疗，化疗属于全身性治疗，因为药物可以进入身体任何部位，所以尤其适合转移癌和血癌的治疗。手术是最直观的理念，肿瘤有害，切了就是了。放疗的原理就比较神奇了，好比对着癌症发射核弹头，高科技，威力大。化疗就更神奇了。癌症细胞需要传宗接代不断繁衍，方能造成伤害，化疗可以干扰癌细胞的繁殖，让它们断子绝孙。不过，放疗和化疗不分敌我，癌症细胞和正常细胞统统都杀，因此副作用都很大。

治疗癌症的方法五花八门，还有很多其他招数。最新最火最神奇的应算分子靶向治疗了。《我不是药神》里说的药物就是一种小分子靶向药物。与化疗不同的是，这些分子级别的武器可以像导弹一样瞄准癌症细胞精准开火，对正常细胞却没有伤害性。因此，靶向治疗效果好而且副作用少，是很有前途的方法。

这个抗癌利器的确来之不易^[1]。1960年诺威尔发现慢性粒细胞性白血病（CGL）可能和第22条染色体有关，1983年科学家发现CGL可能是第22条染色体上BCR和Abl基因融合造成的，这个融合基因可以表达BCR-Abl蛋白。90年代初，科学家合成了可以抑制表达BCR-Abl蛋白的伊马替尼（imatinib）。1998年，伊马替尼进入一期临床试验，2003年完成3期临床试验。这个抗癌新药的诞生整整走过了40多年的历程。这是全世界几十年生物医学研究和药物开发的最终成果，代表了抗癌药物开发的最高成就。说它是个奇迹，一点都不为过。它的到来如同久旱后的甘霖，急切期盼中的人们如见到神明的激动心情就不难理解了。

2）  科学原理不等于临床疗效——如何评估疗效？

但是，一个药物科学原理的神奇并不直接等于临床效果的神奇。任何药物背后的科学原理和机制，无论多么复杂，无论多么奇妙，无论多么来之不易，如果最终不能转化成临床上看得见摸得着的效果，对病人都没有任何实际意义。其他领域也是如此。例如，前一段闹得沸沸扬扬的阿尔茨海默病新药茄尼醇单抗^[2]。30多年的基础研究，《自然》和《科学》杂志在有关机理方面发表了逾百篇文章，很科学的线路，但最后在疗效验证上却功亏一篑。再如，我们可以用高科技的方法查出前列腺癌，并用最先进的方法进行手术和药物治疗，病人一定有好处吗？不一定^[3]。这样的实例还有很多。说明高深的理论、复杂的机理、漫长的开发、巨额的投资等等，都不是临床疗效必然存在的证据，也不与最终疗效的大小成正比。

那么，我们怎么才能知道最终临床上是有效的呢？即使同一种癌症用同一种药物，有些病人可以活几年甚至更长，有些病人几个月就死了。基于几个病人的用药经历，很难判断一个药物是否有效。科学的方法是，用一种特殊的方法把病人分成两组，使两组在病情等各个方面是一样的、可比的，然后一组给药一组不给药。如果给药组比不给药组的结果更好，就说明治疗是有效的。这种研究叫做随机对照试验，它奉行的是“不管白猫黑猫，抓住耗子的就是好猫”的原则，是最终确认一项治疗是否有效的最可靠的方法。评估抗癌新药用的也是随机对照试验。

把肿瘤切了，或者减缓肿瘤生长，甚至使肿块缩小或消失，是否就足以说明治疗有效呢？不一定。例如，2009年美国有一个很有名的PIVOT随机对照试验^[3]。该研究将731例早期前列腺癌的病人随机分为两组，一半人进行前列前腺全切手术，彻底拿走肿块，另一半人观察等待，12年后发现两组总死亡率和前列腺癌病死率都没有区别，切除前列腺癌并没有延长病人的生存。更有研究显示，在2008-2012年间美国FDA根据替代结局批准的36个抗癌新药中，4.4年的观察发现，它们都能抑制肿瘤的生长，但是只有5个药物能延长生存，18个不能，另13个结果不明^[4]。另一项研究进一步显示，与安慰剂或无治疗比较，在有相关资料的7个药物中，2个可使生活质量更差，4个没有统计学显著性的作用，1个好坏参半^[5]。

可见，切了肿瘤或抑制了肿瘤生长，不等于病人就一定会活得更长、活得更好。杀死肿瘤就是为了让病人活得更长更好，其他结局指标属于次要的替代性指标。就如同评估降压药，单看血压降低的多少是不够的，最终必须看其预防冠心病和中风的作用。这里血压是次要的替代结局，冠心病和中风是重要的终末结局。生存时间是评估抗癌药物效果必须考察的终末结局指标。在病人生存的问题上，这些新的抗癌药物的效果究竟有多大呢？

3）靶向抗癌药在重要临床结局上的效果

先说《我不是药神》里的伊马替尼吧。2003年，美国新英格兰医学杂志发表了关于该药的1106人的随机对照临床试验，病人都是新诊断的慢性期的慢性粒细胞性白血病^[6]。其中553例病人接受了伊马替尼治疗，另553例病人接受了α干扰素和低剂量阿糖胞苷的常规治疗。18个月的结果显示，伊马替尼组明显细胞遗传学应答率为87.1%，对照组为34.7%；完全细胞遗传学应答率为76.2%，对照组为14.5%；治疗组癌症无进展率为96.7%，对照组为91.5%。在这些替代结局指标上，都显示伊马替尼有效。

但是，上述替代指标上的改善是否最终延长了生存呢？该研究5年观察的结果显示，伊马替尼治疗病人的生存率为89%，可惜没有报告对照组的数据^[7]。其他研究显示，对照治疗的病人的生存率约在70%左右，但由于不同研究中的病人的生存率本身就存在差异，因此也不能说这个差异真实反映了伊马替尼的疗效。该研究10年观察的结果显示，最初分配到治疗组和对照组的生存率分别为83.3%和78.8%，两组生存率的差别很小^[8]。但是，由于很多病人调换了治疗组或放弃了治疗，两组间微小的差别也不能说明伊马替尼对长期生存的影响不大。另外，生存率还不等于生存时间。生存时间是更精确的指标。比如，中国人和日本人150岁时的生存率都是0%，但事实上日本人的平均寿命确比中国人长几年。研究展示的伊马替尼在生存率上的改善所对应的平均生存时间的延长是多少？目前我们还没有看到有关报道。

与伊马替尼类似的靶向抗癌药还有很多，也许可以用来间接说明伊马替尼在延长生存上的作用。举三个例子，这些药的名字都有个“替尼”的后缀。2010年新英格兰医学杂志发表的吉非替尼（Gefitinib）治疗非小细胞肺癌的随机对照试验显示，与化疗比较，吉非替尼可延迟癌症发展5.4个月，但是总生存上6.9月（30.5 vs 23.6）的改善却没有统计学显著性^[9]。2018年JAMA报告的中国研制的治疗晚期结直肠癌的靶向药的随机对照试验显示^[10]，与安慰对照比较，呋喹替尼（Fruquintinib）可延迟肿瘤生长1.9个月，把总死亡风险降低35%，呋喹替尼组的平均生存时间为9.3个月，对照组为6.6个月，可使病人平均多活2.7个月。2018年7月5日新英格兰医学杂志发表的一项靶向药治疗肝癌的随机对照试验显示^[11]，与安慰剂比较，卡博替尼（Cabozantinib）可延迟肿瘤生长3.3个月，把死亡风险降低24%，卡博替尼组的平均生存时间为10.2月，安慰剂对照组病人的平均生存时间为8.0月，可将肝癌病人生存延长2.2月。伊马替尼的效果也许远远超过几个月甚至几年，或者可以大大改善病人的生活质量，目前我们还不清楚。

总之，治疗癌症是当今的世界性难题，靶向抗癌药可将晚期癌症病人的总体生存延长几个月，甚至更长一些，这已经是奇迹了。新的抗癌药原理上都很神奇，也很昂贵，但我们不能因此就认为新药能救命，能药到病除治愈癌症，这样的预期会引起误解和误导。是否拼死也要吃上这个药，对于每一个病人都是十分困难的抉择，取决于很多因素，其中之一是经济状况。只有充分了解了有关治疗的效果、副作用和费用，并充分考量了自己的支付能力，才能做出明智的决定。

文/香港中文大学流行病学教授 唐金陵

编辑/傅晓红 朱影影

（本文没有对有关文献做系统的回顾，可能遗漏了重要文献，欢迎留言以补充和指正）

参考文献

1. 药明康得. 格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹.

2. Honig LS, Vellas B, Woodward M,et al.Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. N EnglJ Med 2018; 378:321-330.

3. Wilt TJ, Brawer MK, KM Jones,etal. Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer. NEngl J Med 2012; 367:203-213.

4. Kim C, Prasad V. Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent OverallSurvival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med 2015; 175(12): 1992-1994.

5. Rupp T, Zuckerman D. Quality ofLife, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based onSurrogate Endpoints. JAMA Intern Med. 2017; 177(2): 276-277.

6. O’Brien SG, Guilhot F, LarsonRA, et al, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for NewlyDiagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.

7. Druker BJ, Guilhot F, O’BrienSG, et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for ChronicMyeloid Leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-17.

8. Hochhaus A, Larson RA, GuilhotF. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. NEngl J Med 2017; 376: 917-27.

9. Maemondo M, Inoue A, KobayashiK, et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with MutatedEGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.

10. Li J,Qin SK, Xu RH, et al.Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients WithPreviously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized ClinicalTrial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.

11. Abou-Alfa GK, Meyer T, ChengAL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and ProgressingHepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.