唐金陵：病因、病因模型与因果关系推断（二）
目录
第一节 病因的基本概念
第二节 病因学说与病因模型
一、传染病病因的三角模型
二、病因的轮状模型
三、健康决定因素的生态模型
四、病因链
五、病因网
六、病因模型的比较
第三节 充分病因组分病因模型
第四节 发现和验证病因
第五节 因果关系推论
第二节 病因学说与病因模型
病因学说指现代医学以前对病因本质的假说，而病因模型（causal models）则是现代医学里用来区分不同病因以及阐述它们与疾病的关系、它们彼此之间的关系以及它们作用机理的理论框架。病因模型的主要用途包括：1）用于阐述病因之间的关系以及病因与疾病的关系，2）指示病因的方向以揭示新的病因，3）用于说明病因的作用和解释流行病学概念和原理。它们都以发现新的病因或抓住主要病因从而制定更全面更有效的疾病预防策略为最终目的。病因模型是根据当时人类对疾病病因的认识提出的，因此一个模型的提出具有一定的时代性，新的模型往往是旧模型的延续和改进。早期有代表性的病因学说如第一节提到的瘴气说和微生物说，是单病因假说，不存在病因间相互关系的理论，因此无需病因模型进一步描述。就此意义上讲，病因学说也可以看成是最早最简单的病因模型。有代表性的病因模型包括三角模型、轮状模型、生态模型、病因链、病因网、充分病因-组分病因模型（表1）。
表1 常见的病因学说和病因模型
一、传染病病因的三角模型
早期病因的瘴气说和微生物说属于单病因的学说。在人类认识和控制传染病的过程中，逐步认识到疾病多病因的可能性。1954年，约翰·高登（John Gordon）总结了人类对传染病病因的认识，提出了传染性疾病流行的三角模型(epidemiologic triad)。该模型明确提出，影响传染病在人群中发生和发展的因素是多重的，并将它们归结为三个方面，即宿主（host）、病原体（agent）和环境（environment），三者对传染病流行缺一不可，其关系可用一个等边三角型的平衡关系来描述，表明它们之间相互平等、相互关联和相互制约的关系。在一定的时间框架里，三者相互作用、相互制约，保持动态平衡，使人群疾病的发病率维持一个常态，一旦三者中的一个或一个以上的因素发生了变化，破坏了这个平衡状态，人群疾病的发病率就会下降或者上升，甚至消失或引起暴发流行（图1）。
图1 传染病病因的三角模型
例如，在环境因素和宿主不变的情况下，病原体毒力增加，如A型流感病毒发生变异出现新亚型时，病毒的毒力和致病性增加，则平衡遭到破坏，将使更多的人发病，造成人群中流感病人数的增加，形成暴发或流行。同理，即使其他因素不变，如果宿主抵抗力下降，如发生饥荒，更多的人会罹患流感。又如，自然环境的变化也可增加疾病发生的机会，如夏季多雨、气温高，有利于蚊、蝇孳生和病原体繁殖，从而增加肠道传染病及蚊媒传染病（如乙型脑炎、疟疾）在人群中的传播。
流行病学的主要任务就是寻找可以用来切断该三角中任何一条（或多条）链索的措施，阻断任何两个因素之间的联系，以此就可以控制疾病的流行。流行病学的病因三角模型是对传染性疾病病因认识的总结，也是一个进步，优于朴素的单病因学说，揭示了在病原体之外存在可以用来预防和控制传染性疾病的因素，揭示了在病原体不明的情况下预防传染病的可能性，是人类用来控制传染病的重要理论基础。
二、病因的轮状模型
到了20世纪中叶，慢性非传染性疾病成为人类健康的主要威胁。面对慢性非传染性疾病，人们充分认识到，不像传染病那样存在明确的病原体，而且慢性病的致病因素是多样的，且任何单一病因的作用相对较小。病因的三角模型承认一个疾病的病因是多重的，但是把病原体、宿主和环境分隔开来，把每个因素放在一个独立的位置，把它们等量齐观，可能不适合慢性病因的研究，没有体现直接病因和间接病因的区别，不能反映复合病因和简单病因的区别，也不能显示其间互连交叉的复杂，不利于在纷乱的慢性病因中抓住主要矛盾（详情见有关病因链和病因网的内容）。
为了更好地描述病因之间及其与疾病之间的关系，在三角病因模型的基础上，1985年Mausner and Kramer提出了病因的轮状模型（causation wheel）。轮状模型把可患病的人或动物放到了中心的位置，周围是他们生活的物理、化学、生物和社会环境，而传染病的致病因子只是生物环境的一个部分（图2）。该模型用新的方式描述了宿主、致病因子和环境的关系，认为环境、宿主和病原体不是对等和分离的关系，它们的重要性也有主次分别，并提示了直接病因和间接病因的存在，以及远端病因和近端病因的区别。同时，轮状模型也扩充了环境的概念，提示更多的环境因素可以致病，指出了更多的干预靶点，为预防疾病提供了更多的选择。轮状模型较流行病学三角模型更接近于病因之间以及病因与疾病的实际关系，为研究复杂的慢性疾病的病因打开了新的窗口。
图2 病因的轮状模型
例如，对于以宿主的遗传背景为主要病因的疾病，如葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症和I型糖尿病，遗传的作用相对比较大。对于麻疹、疟疾等传染性疾病，生物学致病因子是必要因素，起着不可缺少的作用。对于地方性疾病，人们居住的自然物理和化学环境则起着主要的作用。而对于癌症，病因很多，似乎没有单一明确的病因起着主导作用。
早期的轮状模型是围绕传染病的三个因素展开的，对于慢性非传染性疾病，它们揭示的病因的范围存在局限性，限制着人们认识和控制慢性非传染性疾病的能力和作为，因此是一个过渡性的模型。
三、健康决定因素的生态模型
1991年Dahlgren和Whitehead从社会的角度，提出了健康决定因素的生态模型，是轮状模型的进一步发展，也被称为生态病因模型(ecological model of causation)（图3）。该模型的中心仍是人体，包括一个人的性别、年龄、遗传等特征，然后将其他病因归类，并分成不同的层次，每层又有包含很多相关但不同的因素，并强调各种因素的相互作用对健康的影响。该模型具有早期疾病轮状模型的基本特征，但是“健康决定因素”生态模型还意味着那些可影响健康但不影响发病的因素也可以被利用，进一步拓宽了“病因”的范围和领域，揭示了更多可以用来提高健康、预防疾病的因素。
图3 健康决定因素的生态模型
病因的生态模型认为，个体特征是疾病发生的根本。例如，女性易患乳腺癌，老年人易患心脏病，具有某些遗传特征的人易患遗传性疾病。生物环境因素如细菌、病毒及其他微生物、寄生虫、动物传染源和媒介节肢动物等是传染性疾病的重要因素。从物理化学环境角度看，营养素、天然有毒动植物、微量元素、气象、地理、水质、大气污染、电离辐射、噪音、天灾人祸都与健康有关。从社会环境角度看，社会制度、人口、经济、家庭、医疗服务体系、文化、职业、宗教、风俗等都会影响健康和疾病的发生和流行。而且，这些因素相互影响、相互作用，共同决定一个人群的健康水平。
生态病因模型也表明了直接和间接病因的存在。直接病因和间接病因只是相对疾病的“远近”而言。例如，经济发展使人类有了更多的肉类食品，喜欢肉类食品会导致食用过多的胆固醇，胆固醇会引起血管斑块，血管斑块可以引起血管狭窄甚至堵塞，血管狭窄和堵塞可以引起冠心病，冠心病可以引起死亡。以死亡作为结果来看，冠心病是直接原因，食入过多的肉类食品则是近端间接原因，而经济发展和西方饮食文化的影响是远端间接原因。生态病因模型最大限度地拓展了人类对各种可能病因的认识，从而也揭示了更多新的促进健康、预防疾病的方法，尤其强调人们共同暴露的社会生态因素，指出了改善社会生态环境对预防疾病的作用。但是，在呈示病因之间的关系上，生态模型还是笼统的、不完善的。
四、病因链
在多病因学说里，一切可以负面影响健康的因素或事件都可以称为病因，而且无论传染病还是慢性病，其病因都是多重的，病因与疾病之间的关系是复杂的，病因与病因之间也存在复杂的关系。
例如，一些因素对发病的作用是直接的，一些是间接的；一些因素的作用可能是独立的，而更多的是相互协同（或拮抗）的；各因素间互为因果，即有些是原始病因，有些是继发因素，他们相继发生作用，最终导致疾病的发生。时间上先后发生的互为因果的病因之间，以及这些病因与最终疾病之间的关系可以用病因链（chain of causation）来描述（图4）。
图4 病因链：饮食与冠心病
例如，经济的发展和农业的进步为人类提供了充足的食物，充足的食物改变了人们的饮食习惯，不良的饮食习惯可引起肥胖和高胆固醇症，后者又可以引起冠心病，冠心病可以引起死亡。在这个病因链中，农业的发展可以是冠心病的远端因素，饮食习惯是中间因素，高胆固醇症是近端因素。
在一个病因链上，去除任何一个病因，就可以切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生。而且这也是最有效方法，因为不需要针对一个病因链上的所有因素进行干预，就能够达到预防的效果。比如，食用过多的肉类食品可增加血胆固醇，高胆固醇可增加心血管病的风险，在这个链锁里就有两个可阻断的节点，即食物中的肉类食品和高脂血症，针对任何一个因素的措施都可能有效。这使得切断一个病因链有了多种选择，增加了预防的可能性。另外，过去在寻找预防疾病的策略中，过于依赖对近端病因的研究和控制，比如，对高血脂症的治疗。从病因链的角度看，改变人们的饮食习惯同样可以预防心血管病的发生，应引起更多的重视。
一个疾病可能有多个独立作用或相互影响的病因链。比如，心血管病可以通过三条分别以高血脂、高血压和糖尿病作为中间病因的病因链发生，三个病因链又可能相互交叉，比如不良饮食习惯可以同时是高血脂、高血压和糖尿病的病因，三条病因链就在不良饮食习惯上存在交汇。
五、病因网
很少疾病只有一个单一的病因链，事实上一个疾病往往存在多个独立的或相互关联的病因链，同一疾病不同病因链相互连结、相互交错，形成一个更为复杂的完整的病因关系网，麦克马洪（MacMahon）把这个从病因到发病的联系的整体网状结构叫做病因网（web of causation）。如果说轮状模型指出了更广泛的病因的存在，病因网则试图更详尽地描述它们之间的关系。
以冠心病的病因为例，吸烟、饮酒、饮食习惯和体力活动等生活习惯均可单独或联合影响血糖、血脂、体重和血压，同时体重对血脂、血糖和血压也存在影响，血压、血脂和血糖又与动脉粥样硬化有关，后者可直接引起冠心病的发生。这些因素相互作用相互联合，共同形成了冠心病的病因网（图5）。
图5 病因网：心脑血管疾病的病因网
病因网的概念可以从理论上更清楚地解释疾病预防中的很多现象。
一、在一个疾病的病因网里，去除一条病因链中的任何一个因素就可以完全切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生，这使得阻断病因链有了多种选择，增加了预防的方法和可能性。
二、在一个疾病的病因网里，不同的病因链对疾病发生的作用的大小可能不同，有效的预防应切断主要的病因链。比如，有很多因素可以引起肺癌，但是吸烟是人群中肺癌的主要因素，控烟就成了预防肺癌的主要策略。
三、在一个疾病的病因网里，不同的病因链可能独立地影响疾病的发生，同时切断多个病因链必然可以预防更多的病例。比如，高血压、高血脂、高血糖均可能独立地增加心血管病的风险，切断任何一个病因链，最多可预防40-50%的心血管病，但是针对三个病因链同时行动，如同时使用降血压、降血脂和降血糖的药物，可将人群心血管病发病风险降低80%以上。
然而，病因链和病因网就如同对病因机制的研究，理论上十分复杂，厘清各病因之间的关系需要大量的流行病学研究。但是从实践意义上看，研究它们的价值是可疑的，因为切断或控制任何一个或几个相对危险度大的病因，就能够切断所有与其相关的病因链和病因网，有效地预防疾病。如此看来，病因链和病因网的概念是重要的，但是对病因链和病因网详尽的实际探究就变得可有可无了。而且，一条病因链上病因的数目可以是无穷大的，这些意义不大的没有穷尽的研究，大大增加了科学研究的负担。
六、病因模型的比较
不同的病因模型反映了不同时期流行的疾病的特征和人类对病因的认识水平。早期的病因假说主要是针对传染性疾病的，瘴气说和微生物说是早期朴素的病因理论，可以看成是最简单的病因模型。病因的三角模型对早期模糊的病因假说进行了的明确的界定，也是对单一病因假说的否定和对多病因假说的肯定，使病因的探索有了更多的方向，更有针对性，增加了成功的几率，也增加了预防和控制传染病的方略。慢性非传染性疾病的病因不同于传染性疾病，前者的病因更多样化，经常没有一个像病原体那样的决定性病因。面对慢性病，人类对病因的探索范围开始扩大，病因的概念也开始“泛化”。
病因的轮状模型和健康决定因素的生态模型是病因概念扩展的典型产物，它们揭示了病因的多元性，大大扩展了病因的范畴，尤其是健康决定因素的生态模型，形象地展示了病因与疾病远近的现象，提示直接病因和间接病因的存在。使人类认识到了更多的更深层次的更有效的控制慢性疾病的策略和方法。病因网则试图更好地展示病因之间以及病因与疾病之间的复杂关系，如链式连接、协同作用、主次关系、远近关系等，揭示了抓一点（即一个病因）可以影响全局的可能性，增加了预防慢性病的选择，也便于分清主次和发现主要矛盾，更有效地预防和控制疾病。
然而，不同于上述所有病因模型，充分病因-组分病因模型另辟蹊径，深层次地剥离了病因之间及其与疾病间的抽象关系，试图对病因进行更理性的分类并对它们的作用进行定位。也许充分病因－组分病因模型没有提出新的可能的病因领域，但是该模型给流行病学很多概念提供了一个全新的哲学基础和理论框架，下一节将对该模型进行独立的、详细的阐述和讨论。图6总结了各种病因假说和模型发展演变的历史原因以及他们之间的区别和相互关系。
图6 病因学说和病因模型的演变
原文出处：唐金陵. 第八章: 病因及其发现和推断. 见: 詹思延. 流行病学. 第八版. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
编辑：冯琦、黄蔚然、傅晓红
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