文献解读 || 有机人名反应-Biginelli二氢嘧啶合成反应

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1893年，biginelli首次报道了由芳香醛，脲以及乙酰乙酸乙酯三组分在浓盐酸的催化作用下发生缩合生成功能性3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物（DHPMs），这种反应被称为biginelli反应或者biginelli缩合反应，该反应生成的产物也被称为biginelli化合物。但，直到20世纪90年代初，随着人们对生物活性物质需求的增长，多组分反应才开始变得越来越有吸引力，biginelli反应才开始得到广泛应用。

该反应具有以下几个特点：

1）通常在醇类溶剂和少量催化剂条件下发生；

2）很多路易斯酸和布朗斯特酸都可以催化该反应；

3）底物的适用范围很广，产物的结构也具有多样性；

4）脂肪族，芳香族，杂环醛类都可以应用于该反应，但是脂肪醛或者有位阻（邻位取代基）的芳香醛类产率中等；

5）包括R²有手性中心的各种β-酮酯都适合该反应；

6）单取代的脲或者硫脲可以构建N-1取代的二氢嘧啶类化合物而不会生成N-3取代的烷基类产物，N,N-二取代的脲或者硫脲在标准biginelli条件下不会反应。

biginelli反应也极具多变性，几种常见的衍化：

1）最重要的变化被称为Atwal修饰，在中性条件下，烯酮与受保护的脲或硫脲衍生物反应，首先生成1,4-二氢嘧啶，然后在酸性条件下脱保护后转化为相应的DHPM；

2）Shutalev修饰，α-对甲苯磺酰基取代脲或硫脲与1,3-二羰基化合物烯醇酯反应得到六氢嘧啶，这种六氢嘧啶很容易转化为DHPMs；

3）采用王氏树脂结合的脲类衍生物或PEG结合的乙酰乙酸乙酯固相合成，可以获得高收率和高纯度的DHPMs。

反应机理

1997年，Kappe通过¹H NMR、¹³C NMR 监测以及中间体的捕获实验证明了Biginelli反应的机理。在该反应过程中，首先在酸催化作用下脲与醛发生缩合反应生成缩醛胺，进一步脱水形成N-酰亚胺阳离子中间体，而氨基脱水得到N -酰亚胺离子中间体；随后β-酮酯互变形成的烯醇进攻亚胺阳离子中间体生成一个开链状酰脲，再经酸的催化发生分子内的脱水缩合形成六氢吡啶衍生物。

合成应用

A.Dondoni实验室利用传统Biginelli反应的分子间三组分反应机制，在Yb(OTf)₃的催化作用下，由间羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯以及硫脲一锅法反应，极大地改进外消旋monastrol的合成。外消旋monastrol的分离收率高达95%，解决了非对映体 N-3呋喃酰胺规模化制备问题。

L.E. Overman实验首次报道batzelladine F的全合成也是通过经典的Biginelli反应完成的。在三氟乙醇中，对映异构体β-酮酯与3个当量的胍衍生物在醋酸吗啉盐存在下发生反应生成复合双胍结构，经高效液相色谱纯化，分离得到五环双胍的产率为59%。在该化合物的基础上，将三氟乙酸阴离子交换为BF₄^-，将仲醇转化为相应的甲磺酸盐，再经碱处理，最终闭环，烯基酰胺经加氢还原得到终产物。

由于3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物及相关杂环具有极好的生物活性和药理活性，这类化合物的合成也将越来越被人们重视，相信Biginelli反应也将会越来越多的被应用到合成领域。

=科研很苦，坚持很酷=

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