有机干货 | 可见光催化下的芳烃和杂环芳烃卤化氧化

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卤代芳烃，尤其是溴代物和碘代物在过渡金属催化的偶联反应中扮演着不可替代的作用，是一些有机金属试剂（如，有机锂试剂、格氏试剂）的前体和起始原料。

除了合成反应的应用外，有机卤代物在天然产物中也广泛存在，大约1700种溴代物和碘代物被发现，60多种溴代和碘代获批为临床药物，如抗肿瘤药凡德他尼，治疗呼吸道疾病药溴苄环己铵，丁酮抑制药曲美替尼等。

根据卤素来源，早期卤代芳烃的合成方法大致可以分为三类：

1）卤素分子与芳烃发生亲电取代反应；

2）以NXS（N-卤代琥珀酰亚胺，X=Cl, Br, I）作为卤素来源，发生转金属催化生成；

3）化学计量的氧化剂氧化卤素阴离子，以氧化卤化的方式合成卤代芳烃。但这方法存在着许多问题，如：选择性差，过渡卤化，原子利用率低等。

近年来，研究者们实现了可见光催化合成卤代芳烃的绿色方法。2011年，Fukuzumi课题组首次报道了可见光催化的强供电子芳烃的溴化反应（Chem. Sci.,2011, 2, 715-722.）。该反应以溴化氢水溶液作为溴的来源，在氧气，光催化剂Acr+– Mes的催化作用下实现芳烃的选择性溴化，但该体系仅适用于含有强供电子的基芳烃。

2018年Kӧnig课题组报道了一篇利用蒽醌磺酸钠作为氧化光催化剂实现芳基胺类化合物的溴化反应（Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 626-630），在可见光催化条件下利用SAS-H+*的三级态循环是芳烃氧化卤化的关键。虽然该反应的底物取代基兼容性很广，但依然存在局限性：1）芳香胺易被氧化，底物必须是被保护的芳香胺；2）随着铵盐的产生酸性条件无法与胺兼容。

尽管人们对有机卤化物的研究报道已经很多，但对于敏感体系（如苯胺）的报道却鲜有。在华东师范大学姜雪峰教授团队报道的一篇可见光催化的芳香胺（杂环芳烃）的氧化卤化反应（Green Chem . , 2020, DOI: 10.1039/D0GC02091E），该反应以无机卤代物作为卤素来源，空气氧化，常温常压可见光催化，反应条件温和，应用范围广，兼容性好。克级反应，药物合成的应用效果也很好。

该反应体系分别从反应底物、溶剂、酸、溶剂、温度和卤素来源各个方面做了筛选，最终确定了在LED照射下，溴化钠或碘化钠作为卤素来源，空气作为氧化剂，水合硫酸氢钠为附加酸，乙腈作溶剂在常温条件反应15h为最佳反应条件。

该反应体系底物应用范围广，文中举出了43个不同底物转化实例（未一一列出，详情可见原文），反应底物取代基无论是供电子还是拉电子基，反应的兼容都很好，对于一些杂环芳基胺反应体系依然兼容；除此之外，对于三级芳香胺和一些不带氨基的富电子的芳香族化合物，该反应体系兼容性也很好。作者也在该反应的基础上，通过进一步转化，实现了一些药物的合成。

此外作者对该反应做了克级放大实验，并且反应的收率并未有太大的波动。放大和药物合成应用实验的结果证明这种氧化卤化的反应方法存在工业化生产的潜在可能，并且对于药物合成有很大的参考价值。

作者在做了各种机理实验试验后提出了可能的反应机理：首先是反应底物芳基胺在LED灯照射下产生激发态的SM*，然后电子在激发态的SM*和卤素阴离子之间转移，形成芳基胺阴离子自由基和卤素原子自由基（SM-•）；芳基胺阴离子自由基在空气及作用下质子化，生成活性氧化剂过氧化氢和基态的芳香胺底物（SM）；然后，由卤素原子自由基生成的卤素分子与芳香胺底物发生亲电芳香取代生实现底物的卤化。

一个条件温和，底物应用范围广，绿色环保的可见光催化的芳香烃（杂环芳烃）溴化或碘化的反应被开发，该反应实现了无机卤化物作为卤素来源，并被应用于药物分子的转化实验和克级放大实验，具有潜在的药用价值和工业应用价值。

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