正版神药为什么天价？关于慢粒的生物学知识。。。

最近热播的堪称中国电影巅峰之作、真正的现象级电影、里程碑电影的《我不是药神》让无数人泪目。本文不谈电影、不剧透，只谈事实，本文将谈以下三个事实。

1.神药确实存在，只针对慢粒白血病。

2.传奇神药格列卫的诞生

3.国际专利、印度、中国对仿制药的态度

本文知识点：慢粒白血病、格列卫、费城染色体、两个“世界第一”，五位美国院士，五位拉斯克奖、仿制药、慢粒日

一、神药——瑞士格列卫：针对慢粒白血病

1.什么是慢性粒细胞白血病

慢粒白血病或“慢粒”是慢性粒细胞白血病或慢性髓性白血病的简称，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病（恶性肿瘤）。它的特点是产生大量不成熟的白细胞（失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段），这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。

该病是由于患者体内第9号和22号染色体易位导致基因突变而发病的。故，2008年，全球组织将每年的9月22日定为“国际慢粒日”。

2.电影中的神药格列宁，是真实存在的神药，是针对慢粒白血病的药物

患了白血病，唯一的选择只有骨髓移植。但骨髓移植的难点也多，不但合适的配型难找，还总是伴随着严重、甚至致命的副作用。

瑞士的公司牛逼就牛逼在，能在万千有机物中，一眼就认定了这个分子是有用的

然而，慢粒是幸运的，因为格列卫（即电影中的神药格列宁）的出现，改变了患者的命运。它成功地将慢粒白血病，变成了一种像糖尿病或高血压的慢性病。只需规范服药即可控制病情，效果甚至比骨髓移植更好。这也使原来的30%的幸存率，一下子提升到了近90%。

二、传奇神药格列卫的诞生

除了药效神以外，制药的整个历程也堪称典范。作为首个上市的分子靶向治疗药物，它率先开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。

从摸清慢性粒性细胞白血病，到药物的研制成功，耗时近半个世纪之久。

而在孕育格列卫的过程中，更是造就了两个“世界第一”，五位美国院士，五位拉斯克奖（美国生物医药最高奖）。

这其中缺少任何一环，都有可能导致这种神药胎死腹中。下面就分三个阶段来详细阐述神药的诞生过程。

第一阶段：染色体水平找病因

上个世纪五六十年代，“病毒引起癌症”是医学界的主流观点。

随着DNA双螺旋模型提出，遗传学也迎来了生机。诺威（Peter Nowell）和亨格福德（David Hungerford）的研究发现了慢粒患者普遍存在着22号染色体变短的现象。而这也是世界上首次在肿瘤细胞中发现染色体变异。因这一现象是在费城首次发现，两位发现者也称之为“费城染色体”。

但科学家始终没搞清楚，费城染色体为什么会变短。

工欲善其事，必先利其器。1972年，借助新染色体带型分析技术，芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利（Janet Rowley），才能揪出了慢粒白血病的真凶。

珍妮特·罗利（Janet Rowley）

原来，费城染色体并非因缺失而变短，而是22号染色体与9号染色体间发生了交换。

因22号染色体移出的片段较大，所以也造成了长度的明显缩短。除此之外，罗利还进一步在白血病中找出更多类型的染色体易位。这些突破才让科学界首次知道，染色体异常是引发癌症的一个重要原因。

第二阶段：分子水平找到病因

几年后，科学家发现的关键基因点更是个天大的好消息。正常情况下，人类9号染色体上的基因ABL是不会致癌的。但当染色体易位发生时，ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个新基因BCR-ABL。

这个融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化，从而引起细胞失控性增殖。这种增殖会导致过量的未成熟白细胞产生和积累，而这正是慢粒白血病的标志。

正常人每立方毫米血液含有约4000至10000个白细胞，但慢粒白血病患者则是正常量的10至25倍。

其实到这个时间节点，费城染色体导致慢粒白血病的作用机制已基本阐明，总共花了二十多年时间。

第三阶段：药物的研制

理论上，只需要找到药物选择性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的异常，病人可能就有救了。

那么此刻，药品的诞生应该指日可待了吧？然而，道路还很漫长。

1986年，Ciba-Geigy制药公司的尼古拉斯·莱登（Nicholas
Lydon），便领导小组找到了化合物STI571，又名伊马替尼（imatinib）。伊马替尼，可以选择性地抑制ABL酶活性，对慢粒白血病拥有巨大的价值。

伊马替尼（格列卫）的治疗机制

但结果却是，Ciba-Geigy制药，仍对此兴趣缺缺。原因在于，慢粒白血病其实是一种较为罕见的疾病，属四大成人白血病的其中一钟。在美国，每年得病的人数约为5千人，仅占所有癌症的0.3%。可以见得这种药物的市场潜力也很低，盈利空间极窄。

当然，这还是在药物开发成功的前提下。一般情况下，研发一个新药基本属于九死一生（成功率只有9%）的状态。周期长，不确定因素有太多，失败几率极高都是需要考量的因素。

不过，总有人不想放弃。美国俄勒冈健康和卫生大学的肿瘤学家布莱恩·德鲁克（Brian Druker）和莱登成立和合作小组，后来加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家查尔斯·索耶（Charles Sawyers）也加入了临床前测试团队。

1996年，Ciba-Geigy和其他公司合并，成立了诺华公司。2001年，在临床试验不足3年的情况下，美国FDA就为伊马替尼开通了“绿色通道”，成为直接获批的临床一线新药。之后诺华公司正式销售伊马替尼，商品正式命名为格列卫。

虽然不知道为什么，但总感觉把自己转起来就很高端

从费城染色体的偶然发现，到格列卫正式诞生，风风雨雨已过去了近半世纪。为表彰费城染色体的发现和机制阐明，诺威和罗利分享了1998年的拉斯克医学奖（亨德福特早逝与此无缘）。而在格列卫筛选、验证和临床上做出卓越贡献的三位科学家莱登、德鲁克和索耶，分享了2009年的拉斯克医学奖。可以看出，格列宁的成功背后，凝聚着几代科学家的共同坚持与智慧。

3.国际专利，印度、中国对仿制药的态度

从神药的研发过程可以看出，新药诞生之艰辛。实际上不只是过程曲折，新药研制的经济利益是制药公司的首先要考虑的。

从1997年至2011年间，诺华的总研发花费就达836亿美元。其中只有21种新药获批，平均每个新药花费为40亿美元。

2016年，诺华的总销售额为485亿美元，净利润为66.98亿美元。

低吗？不低。高吗？也不高。换算下来只够研发一款半的新药，销量如何还未知。

投入巨额的成本，能换来的成功率依然像买彩票一样冒险。找到像格列卫这种药，几乎就像中了头彩。

此外，一个新药成功上市，其专利期一般只有10年。过了专利期，这药就不再是你的了，所有药厂都能仿制。如果赚不回本，撑不过去破产都是常有的事。

相对其他癌病，慢粒白血病，或许已是一种幸运。从某种程度上来说，格列卫已是癌症治疗中的特例。它之所以能成功，除了科学家的努力以外，还在于慢粒白血病的特殊。它只由染色体易位相关的单一异常蛋白引起，所以科学家能够将所有的精力集中在单一的目标上。

然而现实中，一般癌症都由大量复杂的遗传或环境因素引起，因此也具有许多个靶点，想要复制格列卫的成功并不容易。

研发公司冒大风险、斥巨资研发药品，药品价格自然高得离谱。

1996年，Ciba-Geigy与其他公司合并成立诺华公司，正是为了应对仿制药的崛起。所谓仿制药，并非什么假冒伪劣药，而是跳过了欧美制药公司专利的廉价药。

根据《中华人民共和国药品管理法》，药品进口必须经过药品监督管理部门审查、批准和注册，才能够在中国合法销售；而未经注册的，即以“假药”论处。

印度的专利法，在很长一段时间都是不承认药品专利的。所以印度的制药公司，可以大规模仿制其他制药公司研发的新药。

不仅是格列卫。印度药厂在政府干预知识产权的背景下，近几十年来迅速发展为“世界药厂”，几乎所有率先在美国、日本等地上市的创新药，都能很快在印度找到价格低廉的仿制药。

印度在药物这方面的做法虽不地道(没有尊重研发人员的权益)，但确实带给很多病人福利。特别是穷人。解决了他们眼前的问题，但也可能造成了研发公司利益的损失。利润是新药研发最强的驱动力。如果研发公司无法获益，谁愿意吃力不讨好地开发新药？最终受损的，可能仍是患者。从长远来看，印度仿制药市场的发展必然会抑制新药研发动力，“也不是用药问题的根本解决办法”。

那么问题来了，如何做到既能让人买得起药，又能保护和鼓励新药的研发？正是由于这种矛盾的存在，所以才有了陆勇的故事，进而有了电影中的剧情。

当然期待全世界共同努力来解决这个矛盾。

资料：

1.澎湃新闻：“药神”热映背后的药价战：不走印度式“强仿”，中国该怎办

2.SME科技故事：正版印度神药为何这么贵？研究半世纪，两夺世界第一，出了五位顶级医学奖