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细胞衰老的分子机理(人人都停留在25岁?)
生物100
2023-02-13
细胞衰老的分子机理
1 差错学派
差错学派认为,细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使
“
差错
”
积累而导致的。根据对导致
“
差错
”
的主要因子和主导因素的认识不同,可分为不同的学说,这些学说各有实验证据的支持。
(1)代谢废物积累学说
细胞代谢产物积累至一定最后会危害细胞,引起衰老。哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子、脂褐质是一些长寿命的蛋白质与
DNA
及脂质共价缩合形成的巨交联物,由于脂褐质结构致密,不能被彻底水解,又不能排出细胞,结果在细胞内沉积增多,阻碍细胞的物质交换和信号传递,最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆(
AD
)脑内的脂褐质、脑血管沉积物中均有
β-
淀粉样蛋白(
β-AP
),因此
β-AP
可作为
AD
的鉴定指标。
(2)大分子交联学说
过量的大分子交联是衰老的一个主要因素,如
DNA
交联和胶原交联均可损害细胞功能,引起衰老。在临床上,胶原交联与动脉硬化、微血管病变有密切关系。
(3)自由基学说
自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团,普遍存在于生物体中。其种类多、数量大,是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统,包括酶系统和非酶系统,前者如超氧化物歧化酶(
SOD
)、过氧化氢酶(
CAT
)、谷胱甘肽过氧化物酶;非酶系统有维生素
E
、醌类物质等电子受体。
自由基的化学性质活泼,可攻击生物体内的
DNA
、蛋白质和脂质等物质,造成损伤,结果导致
DNA
断裂、交联、碱基羟基化,蛋白质变性而失活,膜脂中不饱和脂肪酸氧化,细胞膜流动性降低。
大量实验证明,
SOD
和
CAT
的活性升高能延缓机体的衰老,科学家
Sohal
等人将
SOD
和
CAT
基因导入果蝇,使转基因果蝇比野生型的这两种酶基因多一个拷贝,转基因果蝇中酶活性显著升高,而平均年龄和最高寿限有所延长。
(4)体细胞突变学说
认为诱发和
自发
突变积累均可使基因部分或全部功能丧失,导致功能性蛋白的合成减少,细胞衰老或死亡。例如,辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状,与个体正常衰老非常相似。
(5)DNA损伤修复学说
外源的理化因子、内源的自由基均可引起
DNA
损伤。正常机体内存在
DNA
的修复机制,通常可使损伤的
DNA
得到修复。但是随着年龄的增加,这种修复能力逐渐下降,结果导致
DNA
错误累积,最终细胞衰老死亡。另外,
DNA
的修复并不均一,转录活跃基因被优先修复,而在同一基因中转录区被优先修复,彻底的修复仪发生在细胞分裂的
DNA
复制时期,这也是
干
细胞能
“
永葆青春
”
的原因之一。
2 遗传论学派
遗传论学派认为衰老是遗传决定的自然演变过程,一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命,而细胞寿命又决定种属寿命的差异,外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
(1)细胞有限分裂学说
许多实验证明,正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养,其分裂次数总存在一个
“
极限值
”
,亦称最大分裂次数,如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖
60~70
代。
现在背遍认为细胞增殖次数与端粒
DNA
长度有关。
有研究表明,体细胞染色体的端粒
DNA
会随细胞分裂次数增加而不断缩短。
DNA
复制一次端粒就缩短一段,当缩短到一定程度至极限值时,细胞停止复制,而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短
14~18 bp
,可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能,能记忆细胞分裂的次数。
端粒的长度还与端聚酶的活性有关,端聚酶是一种反转录酶,能以自身的
RNA
为模板合成端粒
DNA
,在精原细胞和肿瘤细胞(如
Hela
细胞)中有较高的端聚酶活性,而正常体细胞中端聚酶的活性很低,呈抑制状态。
(2)重复基因失活学说
真核生物基因组
DNA
重复序列不仅增加基因信息量,而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制,也可能是决定细胞衰老速率的一个因素,重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后,其他拷贝被激活,直到最后一份拷贝用完,细胞因缺少某种重要产物而衰亡。
(3)衰老基因学说
统计学资料表明,子女的寿命与双亲的寿命有关,各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命。成人早衰症病人平均
39
岁时出现衰老,
47
岁生命结束;婴幼儿早衰症的小孩在
1
岁时出现明显的衰老,
12~18
岁即过早夭折。由此看来物种的寿命主要取决于遗传物质,
DNA
链上可能存在一些
“
长寿基因
”
或
“
衰老基因
”
来决定个体的寿限。
研究表明当细胞衰老时,
一些衰老相关基因(SAG)表达特别活跃
,其表达水平大大高于年轻细胞,已在人
1
号染色体、
4
号染色体及
X
染色体上发现
SAG
。
用线虫的研究表明,基因的确可影响衰老及寿限,秀丽隐杆线虫的平均寿命仅
3.5d
,该虫
age-1
单基因突变,可提高平均寿命
65%
,提高最大寿命
110%
,
age-1
突变型有较强的抗氧化酶活性,对
H
2
O
2
、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。
对早老综合征的研究发现体内解旋酶存在突变,该酶基因位于
8
号染色体短臂,称为
WRN
基因,对老年性痴呆(
AD
)的研究发现,至少与
4
个基因的突变有关。其中淀粉样蛋白前体(
APP
)基因的突变,导致基因产物
β-
淀粉样蛋白易于在脑组织中沉积,引起
AD
。
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