对风险投资、生命规律和社会良知的感悟─读陈乐宗先生CABS方瑞贤生命科学奖演讲有感

陈乐宗博士

引子 本人与Gerald有过几面之缘。今天读了他5月7日在中美生物医药协会(CABS)方瑞贤生命科学奖颁奖典礼上的演讲, 英文原稿和中文翻译反复读了几遍。作为生物医药行业的一员，对其启迪智慧的真知卓见，有着强烈的共鸣。 在这篇演讲中，Gerald阐述了他对科学和投资，生命和人文主义，社会责任和良知的理解。作为科学家，他概括了生命运行的五个基本规律，对基础研究，新药开发和投资都有重要的启发作用。作为人文主义者，他直言不讳谈了社会不公，贪婪和科学局限性等困境。而他以投资作为实际行动所做的努力，体现了他的价值取向和社会责任感。这在被“魏则西事件”和“陈仲伟被害事件”刷屏的今天，显得如此应景和让人思考。Gerald演讲中蕴含的许多东西，本人仍在吸收和消化当中。这篇感言是围绕风险投资，生命的基本规律以及社会责任和良知等方面的一点感悟。

风险投资
风投不是要洞悉未来，而是要创造未来 现在正是中国生物医药爆发的前夜，嗅觉灵敏的资本大量涌入。Gerald作为一个资深和成功的风险投资人，分享了他的投资理念和方法，对于中国投资界，特别是从事生物医药风投的同行很有启发。 首先，风投是什么？ 这次奖项授予Gerald “生命科学领域先见者”的称号，他开篇就谈到人类渴望知悉未来的动机，并认为这一动机来源于人类缺乏安全感的本能。他非常肯定地认为自己没有预知未来的能力，谦虚地解释了他在生命科学领域的一些让人觉得先知先觉的经历（比如在肿瘤免疫疗法还不是话题的时候投资第一个DC疫苗Provenge），其实是偶然事件的组合，只是他当时选择了自己认为正确的方向。我从演讲中得到的启发是，风投不是要洞悉未来，而是要创造未来。 那到底应该投资什么？Gerald的答案是好奇心驱动的科学，而不是诸多假设下的财务预测。不算钱，这对许多职业投资人来说，非常反直觉，但我认为，在充满不确定性的生物医药领域，其中蕴含着大智慧。中国当前的生物医药风险投资，有令人担忧的地方。许多人以做中国股票的思路在做风投，炒作概念和投机。资本推动下，落后的过继T细胞疗法打着肿瘤免疫的旗号，游走在监管滞后的灰色地带，谋取暴利。精准医疗概念中的基因测序公司如雨后春笋，受到投资公司热捧，其中大多数不过是先进测序仪的操作工而已。从事新药研发的生物高科技公司动不动就估值数十亿。倒逼有见识的投资人自立门户，开始自己培育项目，这已偏离了社会分工的本意。中国生物医药还未真正起步，泡沫已现，这绝不是好事。 击鼓传花的游戏不但于推动科技发展无益，也很危险。比如魏则西事件引发的监管政策变化，可能令许多投资细胞疗法的接盘侠一夜破产。 如何寻找和判断项目？我虽然不是职业投资人，但在企业长期从事立项和项目评价的工作，身边也有许多从事投资的朋友，深深体会到信息爆炸时代，如何捕捉和判断有效信息是一件令人头痛的事情。没有判断能力，信息大爆炸等于信息为零。投资人首先要有投资理念，可以是某个领域，也可以是某项技术，更高明的是价值取向，这是捕捉有效信息的磁珠。而判断项目难度更大。Gerald睿智地总结了生命运行的基本规律，结合专业知识形成了自己的知识谱系。他判断项目的过程，我的理解是将每个新项目所代表的新知识置于自身的知识谱系中碰撞磨合，基于生命的基本规律提出切中要害的问题，在寻求答案的过程中，作出自己的判断。相反，一个没有想法的投资人，最终会淹没在各种商业计划的PPT流中，疲于奔命。

生命的基本规律
冗余原则、经济性、多层次控制、共生和适应性 对于生命的基本规律，Gerald首先谈到了冗余原则（redundancy）。这也可以理解，生命体要在复杂和恶劣的环境中生存，必须要有备用计划。 很难想象，如果有一个基因变异甚至SNP，生命就要消失的话，大自然还能得以持续和发展。这让我想起多发性骨髓瘤药物硼替佐米。这个化合物抑制负责蛋白质分解的蛋白酶体，细胞内广泛存在的最重要的生理功能之一，被猜测有副作用而被默沙东放弃。原项目组的人成立Millennium 继续开发成功。事后有专家解读，原因就是这个功能太过重要，进化保留了替代(redundant)的功能，因此抑制其中一个通路副作用仍可接受。 生命的另一个特点是经济性，存在就是合理的，没有多余的东西。Gerald与现在流行的共享经济比如Uber进行了类比，非常有意思。除Gerald 文中举的例子外，我觉得当前热门的外泌体也是细胞共享经济的体现：细胞之间通过外泌体沟通，分享DNA, RNA和蛋白质等物质；甚至一个细胞死亡后，将重要的东西打包，传给其他有需要的伙伴。因此，外泌体不但可以成为液体活检的重要途径，也有治疗疾病的潜力。经济性看起来与冗余原则有矛盾之处，然而正是这两个对立面构成了生命的另一个规律，那就是robustness，也就是复杂稳健的多层次控制。 后基因组时代，没有取得预想的成果，是因为生命除基因外，还有表观遗传学，RNA转录，蛋白转录后修饰，代谢产物等多层次调控。这也是新药研发难度大，高风险的内在原因之一。现代新药研发的第一步，就是发现靶点。目前成千上万的蛋白质被发现，但真正有成药性的不足数百。一个基因或蛋白只是庞大的多层次网络中的一点，其功能在不同地点，不同时间，不同浓度下可能不一样。比如P53既可抑制也可促进肿瘤生长，Wnt的作用与其浓度有很大关系，而Ras是一个多面手。研究中，同样的靶点，siRNA和小分子探针结果不一样，基因敲除(knock-out)和enzyme-dead 转入(knock-in)的结果不一样。以上述重要的信号调控分子为靶点的药物开发多以失败而告终。生命的复杂性让新药研发变成了黑天鹅事件。人们也在反思传统的药物开发，比如现在更加重视合成生物学，复方和联合用药，特别是免疫疗法领域。靶向药物的研发也不是一味追求高活性和干净，强调药物的整体轮廓(Profile)。这些思路从本质上更加符合生命多层次控制这一基本规律。 第四个生命特征，Gerald强调了共生。人类不是独立存在的，而是与环境共存。生命健康，正像Gerald指出的，绝不是我们全权自决的。今天我们意识到了环境保护的重要性，国人对空气，水和食品安全日益担忧。近两年肠道菌的研究更使我们认识到那些与我们同呼吸，共命运的微生物几乎影响人体的一切生理过程，包括神经，代谢，免疫等等。而调节肠道菌成为当前保健和医疗的重要方向。 粪便移植和活体药物肠道菌已正式进入临床试验（比如Seres的SER-287）。 演讲中，Gerald还提出了他对靶向药物激酶抑制剂的看法，从生命适应性（adaptation ）这一特征的高度上指出了靶向药物出现耐药性的必然性。这一点我非常认同，在一次肿瘤免疫疗法的讲座中，我也提出了一个类似的观点：一切靶向肿瘤本身的药物，肿瘤细胞都有办法逃逸，包括细胞疗法CART。因为CART上还是装了靶向肿瘤抗原的抗体， CART-CD19复发的病人，肿瘤细胞就不再表达CD-19, 成功逃脱。当然，我们应该看到，Gerald并没有否定靶向药物的成果和重要意义。只是从投资的角度，他选择更符合自己想法的方向和项目。Gerald对靶向药物的评论，我认为，最大的意义在于启发我们用生命的基本规律来思考攻克肿瘤的策略。肿瘤细胞的生命力最强，自然也将五个基本规律发挥到极至。对付其冗余原则和多层次控制和适应性，单一药物可能不够，联合用药可以改善结果。终极办法，我们不能让肿瘤细胞自决，还得从共生的角度出发，走农村包围城市的环境治疗路子。以PD-1单抗为代表的免疫疗法调整肿瘤微环境，取得了初步成效。最近Cell发表文章揭示肿瘤细胞如何远程控制肝脏代谢为自己服务，调整全身代谢环境，应该是重要方向。前面已提到微生物对人体健康的影响，必然也包括肿瘤。人的心情与肿瘤的发生密不可分，那神经系统能成为肿瘤治疗的靶点吗？现在并没有确切的证据，但从经济性的角度上考虑，肿瘤细胞表达多巴胺和五羟色胺等神经递质受体，一定有其必然性。

社会责任和良知科学是中立的，但社会良知是有价值取向的，谴责漠视人类生命的贪婪行径 演讲最后，Gerald谈到了人文主义情怀。首先是，虽然科学进步解决了许多问题，但新的疾病和临床需求不断出现，人类疾病负担的形势依然严峻。国家和地区的不平衡带来了健康的不平等。Gerald列举了很多国外的例子。最近我看到一份中美肿瘤患者5年生存比例的尖锐对比数据，其实也突现了健康不平等现象。中国新药审批速度慢是原因之一，但最主要的矛盾还是高昂的新药价格和普通老百姓的支付能力。令人敬佩的是，Gerald正是出于强烈的社会责任感，投资了一些公司，致力于解决这些不平等，比如降低肺炎疫苗生产成本，以保证穷人孩子的可及性。 Gerald提出科学是中立的，但社会良知是有价值取向的，大力谴责了漠视人类生命的贪婪行径。在我们讨论“魏则西事件”的今天，这是多么应景和振聋发聩。治疗魏则西的免疫疗法DC-CIK是无辜的，而欺骗绝症患者攫取高额回报的各方是贪婪和邪恶的。 2011年  ，我的父亲肠癌复发转移肝脏，承蒙Gerald介绍认识，找到湘雅医院杨连粤教授，经诊断他认为大面积多发性肝转移没有手术价值，建议保守治疗。我十分感激杨教授给出了看似残忍，但却是最好的建议。然而，在随后的几个月内，我父亲在隐瞒我的情况下，多次被医院外发小广告的医托，拉到长沙一所部队医院，先后做了射频消融和伽玛刀等无效治疗*。耗费几万元医疗费不说，从未见过当兵出身的父亲哭过，但听说在做肝脏射频消融时，痛得流下了眼泪。在最后的日子里，很难说让我父亲彻夜难眠，无药可退的全身性灼烧感与这些无效治疗无关。 父亲不愿相信专家和自己的儿子，而是选择相信那些骗子，这正是绝症患者面临生死时，对于美丽谎言的 “宁愿信其有”，而骗子们正是利用了这一人性的弱点。作为亲人，最大的失误就是没有从心理上去关怀。在美国，有专门的肿瘤患者家属和照顾者的教育课程，用来提高心理安慰能力。中国社会精神抚慰和自身信仰极为缺乏，这也是骗子和虚假空横行的重要原因。在魏则西事件中，我觉得核心问题是社会良知而不是法律。百度和莆田系最令人痛恨的是他们在法律上还没有大错，受害者除了悲伤，无能为力。骗子固然可恨，然而，悲剧归根到底也是因为当前科学的局限性，我们在恶性肿瘤等绝症面前仍是失败者。对于Gerald人文主义者的悲观性，此刻我深有体会。然而，正如Gerald呼吁的一样，让我们肩负社会责任和良知，对科学怀有激情， 对推动社会进步怀有使命感，继续在生物医药领域奉献和创新。
（陈乐宗先生演讲原稿请查阅http://www.geraldchen.net）

友情提醒！*  文中所提无效治疗是指对于作者的父亲无效，而不是手术本身。请朋友们知悉！

谢雨礼，毕业于南开大学化学系，2001年获得中国科学院上海药物研究所博士，曾在美国哥伦比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间，在哥伦比亚大学医学院工作（Merck的联合实验室），从事新药的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，从事新药立项/CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规，政策和市场。联系方式：手机/微信：15026906081；电邮：[e-mail].

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