【我药点评】30年磨一剑：罕见病ADPKD治疗药物托伐普坦
托伐普坦（Tolvaptan, 商品名Samsca）是日本大冢制药（Otsuka）开发的一种所谓的“vaptan”类药物。 产品为15mg和30mg片剂，活性成分为小分子血管加压素受体拮抗剂（V2 antagonist）。血管加压素受体具有调节体内血液和水分等重要作用。托伐普坦能够促进身体内水分排泄的同时又能维持电解质平衡，临床上常用来治疗心衰，肝硬化病人常伴有的并发症低钠血症, 以及肿瘤或药物引起的抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）。2014年5月，在日本批准用于治疗常染色体显性遗传型多囊肾病(autosomaldominantpolycystic kidney disease, ADPKD)，成为世界上首个治疗该罕见病的药物。随后来欧洲和加拿大也批准了该适应症。
托伐普坦正是由大冢制药原研发负责人籔内洋一在80年代主持发现的。 籔内是大冢三大fellow之一，其他两个fellow分别是发现大冢当家重磅炸弹，治疗精神分裂症的阿立哌唑的菊地，和发现最新抗结核药物Delamanid的石川。 籔内年轻时与老会长一起加入公司，现已超过70岁高龄，仍然活跃在研发一线。作者曾在大冢工作两年，与籔内偶有交集。老头子做药理出身，推崇动物模型筛药，对眼发缭乱的高通量筛选，计算机辅助设计等现代技术不以为然。开会时喜欢闭目养神，但一开口就能说到要害。 籔内最引以自豪的工作就是将托伐普坦成功开发成治疗ADPKD的第一个药物。重要的场合经常带着一个庆祝该药物的纪念徽章。
托伐普坦是在80年代合成的，第一次出现是在日本专利JP04321669中。作为一种血管加压素受体拮抗剂，最早2008年在美国和欧洲尝试申请用于心衰，没有成功。 于2009年在美国，欧洲和日本得到批准用于心衰并发症低钠血症。2010年，日本批准其用于心源性水肿， 在2013又批准其用于肝硬化腹水。用于罕见病ADPKD是托伐普坦在日本获批的最新适应症。2013大冢曾向美国FDA提交申请用于ADPKD，专家委员会9:6同意批准，但FDA最后还是要求提供更多临床数据，2014年大冢在美国启动了Phase IIIb临床研究。最近大冢又在进一步研发一种缓释剂型用于ADPKD，目前处于2期临床阶段（1）。
ADPKD是一种常见的遗传性肾病,以双侧肾脏多发性进行性囊肿为主要特征,属于单基因病中的常染色体显性遗传病,多在成年以后发病。所有肾囊肿发病率约为1/400～1/1000，遗传性的较少见。除肾脏以外,还可累及多个系统。本病患者幼时肾大小形态正常或略大，随年龄增长囊肿数目及大小逐渐地增多和增大，多数病例到40～50岁时肾体积增长到相当程度才出现症状。主要表现为两侧肾肿大、肾区疼痛、血尿及高血压等。主要诊断依据一般包括：1）肾皮质、髓质布满无数大小不等的液性囊肿；2）明确的常染色体显性遗传性多囊肾（ADPDK）家族史；3）基因连锁分析呈阳性结果（2）。托伐普坦之前无任何药物治疗方法可以阻止疾病的发展。
从托伐普坦在80年代发现，到2014年成为治疗ADPDK的第一个药物，时间过去了将近30年，籔内洋一有幸从头至尾参与其中，这种30年磨一剑的故事也只有在大冢这样的日本公司才能见得到。这大概也是籔内洋一特别引以自豪的原因吧。
参考文献
（1）Thompson数据库资料
（2）百度百科
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