失败了的CENTAUR Study意味着什么： Cenicriviroc治疗NASH导致的肝脏纤维化两年的临床IIb期研究结果

有关Cenicriviroc (CVC) 最新消息

2017年9月22日，英国，都柏林。 Allerganplc（纽约证券交易所：AGN）今天公布了CENTAUR Phase IIb研究的新数据的顶级结果，该研究支持Cenicriviroc（CVC）用于治疗NASH成人肝纤维化的抗纤维化功效和安全性。来自CENTAUR研究的一年数据于2016年发布。今天发布的新数据包括持续治疗两年的患者，以及第一年接受安慰剂，然后在第二年越组接受CVC治疗的患者。

https://www.allergan.com/News/News/Thomson-Reuters/New-Data-from-CENTAUR-Phase-2b-Clinical-Study-Supp

Allergan称，来自CENTAUR IIb期临床研究的新数据支持继续开展Cenicriviroc（CVC）正在进行的临床III期AURORA试验：

• 来自新一年接受CVC患者队列的肝活检数据确认NASC纤维化患者CVC的抗纤维化活性

• 治疗两年的患者，CVC和安慰剂在第二年观察到纤维化改善无显著性差异

• 多数纤维化基线评分较高的患者一年至二年维持纤维化改善

• 安全概况与安慰剂两年相似

在第二年期间跨越接受CVC的安慰剂患者中，接受CVC的患者中有20％与接受安慰剂的患者的13％相比，达到了减少纤维化至少一个等级的联合终点，并没有使NASH恶化。当仅在纤维化改善至少一个等级时，35％的CVC患者，与接受安慰剂的患者相比，达到了该终点。安慰剂交叉组的这些结果与以前公布的一年数据中所见的结果相当，并且支持CVC的抗纤维化作用。

在治疗两年的患者中，复合终点CVC与安慰剂之间无显著性差异—— 纤维化减轻至少一个阶段，而不增加NASH。然而，在具有较高基线纤维化评分的患者中，接受CVC的患者在两年治疗期间具有更好的疗效。

CVC的安全数据在两年的时间内与安慰剂相当。超过2％频率的最常见的不良事件是腹泻，头痛，疲劳。该分析中的安全数据与一年的CENTAUR试验结果一致。

Allergan目前正在招募患者参加2000例的CVC 临床III期研究（AURORA）。 AURORA研究中的主要复合终点是在一年内减少纤维化至少一个等级，而无一例NASH恶化。该公司计划进行CENTAUR研究的额外分析，并将与监管机构讨论数据，以确定是否需要研究修改。

西奈山伊坎医学院肝脏病研究主任兼首席研究员Scott Friedman博士说：“在这项研究中，CVC已经证明了在更严重的NASH患者，即最需要它的患者中，具有明显的抗纤维化作用。同样重要的是，这种药物在这个人群中似乎是非常安全的，同时这个研究也加强了NASH临床研究中疾病进展的固有的异质性，突显了我们需要更好地了解其自然病史和开发可靠的生物标志物。CENTAUR研究成果是CVC发展的关键一步，并且是我们努力识别的关键进步有效的治疗方法可以阻止或缓慢疾病进展”。

Allergan首席研发官员大卫·尼科尔森博士（Dr. David Nicholson）博士说：“这些数据证实了CVC治疗一年后的安全性和抗纤维化作用，Allergan致力于推进我们的NASH治疗方案，我们从这个分析中获得了重要的洞见，将进一步支持我们在CVC方面的进展。CENTAUR试验是首例在NASH病和肝纤维化患者中进行三次活检，有助于我们大大了解NASH的自然病史，帮助患者提供急需的治疗方案”。

非酒精性脂肪性肝病/肝炎（NAFLD/ NASH）

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化(Cirrhosis)。(注：不包括因酒精，药物和病毒感染引起的肝炎和肝硬化) 。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病以及肝移植的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。因此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加并且没有有效的应对手段。

CVC作用机制

CVC是一种口服，每日一次的强效免疫调节剂，其阻断两种趋化因子受体CCR2和CCR5，这些受体CCR2和CCR5错综复杂地参与NASH的炎症和纤维化的过程，引起肝损伤，并常常导致肝硬化，肝癌或肝衰竭 (图1)。由于这种独特的行动机制，针对驱动NASH的两个主要引擎，即炎症和纤维化，CVC有可能在NASH的管理中发挥差异化的作用，可能成为NASH联合治疗策略的基石，既可以作为单一的药物使用，也可以与其他靶向药物组合使用。 CVC已获得对NASH和肝纤维化患者的快速申批途径，这些患者发生肝硬化的风险最高。

除了CENTAUR，CVC也在PERSEUS研究（NCT02653625）中进行了评估，这是CVC在原发性硬化性胆管炎（罕见的炎症性肝病）患者中的临床II期概念验证研究。

图1。CVC的药理作用机制。

总结与思考

根据现有数据和思考，笔者只想指出，单一使用抗肝纤维化药物疗效恐怕有限（见扩展阅读）。目前，来自CENTAUR的数据并未撼动，实际上加强了，原先那些思考的基础：“降低或消除脂肪沉积即是除掉炎症的根源，除掉炎症的根源和控制已有的炎症即是避免肝细胞死亡/凋亡的良法。做到这两点，控制和逆反纤维化便是水到渠成，事半功倍。” 笔者完全赞同以下说法：CVC很有可能成为NASH联合治疗策略的基石。虽然CVC在NASH患者中单用可能会有一定的抗炎症和抗纤维化的疗效，但单独使用的效果预计会远逊于联合降脂药或抗肝细胞死亡/凋亡药一起使用的效果。相信目前Allergan打算让单药先获得上市许可，然后研究组合用药。这个策略可以说是稳扎稳打，自然远不像Gilead Sciences那样全面布局，大力推进组合用药来得如疾风暴雨一般迅猛，有可能失去占领NASH组合用药市场的先机。

笔者思考的另一个问题是，CVC，由于其强效免疫调节作用，在特发性肺纤维化（IPF）中有没有抗肝纤维化的效果呢？CVC的作用靶点，趋化因子受体CCR2和CCR5，与IPF上的两个新靶点CTGF和ATX，是一个怎样的关系呢？  所有这些靶点的有效性与发生纤维化的组织与器官有关系吗？如何选择组合用药呢？ 如果能首先在动物模型中试图回答这些问题，无论CVC是否在IPF有疗效，都会对治疗广义的纤维化疾病有不小的意义。笔者将在未来的文章中作进一步探索与解读。

特别声明

本文所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道，等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。

扩展阅读（将陆续发布，敬请关注）

非酒精性脂肪性肝病/肝炎(NAFLD/NASH)和在研新药简介

Simtuzumab (GS-6624)治疗NASH纤维化临床研究的失败及其可能原因初探

参考文献

1. Lotersztajn et al, HEPATIC FIBROSIS: Molecular Mechanisms and Drug Targets, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.2005, 45:605–28

2. Lefebvre E，et al, “Antifibrotic Effects of the Dual CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc in Animal Models of Liver and Kidney Fibrosis”, PLoS One, 11(6) (2016).

3. Miura K, et al, “Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2”, American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 302 (11),   (2012)

4. Lipson KE, et al, “CTGF is acentral mediator of tissue remodeling and fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis”, Fibrogenesis & Tissue Repair  5(Suppl 1):S24 (2012) http://www.fibrogenesis.com/content/5/S1/S24

5. Kaffe E, et al.  2016, "Hepatocyte Autotaxin expression promotes liver fibrosis and cancer", Hepatology. 2017 Apr;65(4):1369-1383.

6. Tager, AM, “Autotaxin Emergesas a Therapeutic Target for Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Limiting Fibrosis by Limiting Lysophosphatidic Acid Synthesis”, Am J Respir Cell Mol Biol. 201247(5): 563–565.

7. Emo J, et al. “LPA2 is anegative regulator of both dendritic cell activation and murine models of allergic lung inflammation”. J Immunol 2012; 188:3784–3790.

8. Sara Knowlden et al, “The Autotaxin–LPA Axis Emerges as a Novel Regulator of Lymphocyte Homing and Inflammation, J Immunol. 2014 Feb 1; 192(3): 851–857.

本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。

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作者： 无为杂家

出处： 药时代（ID：drugtimes）

编辑：Walker  配图：网络

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