Nature重磅：这个意外突变，有望颠覆CAR-T治疗！

药明康德/报道

2018年5月31日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了一项重磅研究。癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱Carl June教授共同领导的一支科研团队，意外发现了一个可能颠覆传统CAR-T治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。

▲本研究来自Carl June教授共同领导的团队（图片来源：Penn Medicine）

关心医药行业的读者朋友们可能知道，CAR-T是一类突破性的抗癌疗法。它能分离出患者体内的免疫T细胞，在体外进行基因改造，插入识别癌细胞抗原的受体，再输回患者体内。用形象的话说，科学家们给T细胞佩戴上了专属的抗癌武器，让它们有效消灭癌症。2017年，第一款和第二款CAR-T疗法相继得到美国FDA的批准上市，人类的抗癌史也就此翻开了新的篇章。

创新抗癌疗法的问世，自然离不开严格的临床试验。在这些试验里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了Carl June教授等研究人员们的注意。按试验计划，这名患者将进行3次CAR-T细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后，他的病情依旧没有得到有效缓解。

▲这名患者最终还是出现了病情缓解（图片来源：《自然》）

“直到治疗后的第50天，这名患者才出现了细胞因子释放综合征，这表明CAR-T疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人J. Joseph Melenhorst教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了最后一个疗程的治疗后，这名患者的病情得到了彻底的控制。自2013年接受治疗以来，他已经5年无癌，达到临床治愈。

尽管取得了理想的治疗效果，但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说，CAR-T疗法要么迅速起效，要么彻底无效，哪有过了50多天才突然起效的道理？

“这个治疗效果是我们所期盼的，但我们能从每一名患者身上学到很多东西，” Carl June教授说道：“我们重新回到了实验室，想尽可能了解背后发生了什么。”

▲研究发现这名患者的身体里，一类细胞占了统治性的地位（图片来源：《自然》）

对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内，94%的CAR-T细胞竟然来自于同一个祖先！“这实在是令人惊讶的发现，”该研究的第一作者Joseph A. Fraietta教授说道：“这告诉我们，CAR-T疗法所需的最低剂量，仅仅是一个细胞！”

这个细胞究竟发生了什么？通过测序，科学家们发现在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到了一个叫做TET2的基因里。在正常情况下，TET2控制了血细胞的生成，避免了它们的过度增殖。而一旦TET2基因的结构被破坏，这个CAR-T细胞就开始快速繁殖，顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。

▲抗CD19的CAR序列意外插入到了TET2基因中（图片来源：《自然》）

为了确认TET2基因是CAR-T疗法起效的关键，研究人员们用shRNA对其表达进行了抑制。果不其然，一旦TET2基因的表达水平得到了下调，CAR-T细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据，以及体外实验的验证，研究人员们在论文最后指出，TET2的失活可能有助于产生强力的CAR-T细胞。这些细胞不但能快速起效，还能长久生存。他们乐观地估计，或许单个CAR-T细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短CAR-T细胞的制备流程，为这一疗法带来革命。

▲抑制TET2的表达可以促进CAR-T细胞的增殖（图片来源：《自然》）

科学家们说，这项发现是“一系列小概率事件”带来的奇迹。在机理得到阐明后，我们期待再次见证奇迹的发生！

点击“阅读原文”，即可访问原始论文页面。

本文题图来自Parker Institute

参考资料：

[1] Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells

[2] CLL patient treated at Penn goes into remission thanks to single CAR T cell