Nature重磅：首次发现T细胞突破血脑屏障的关键机制，准确到达脑肿瘤病灶的CAR-T应运而生丨医麦猛爆料

2018年9月7日/医麦客 eMedClub/--近日，来自贝勒医学院的研究人员领导的一个多机构国际团队，通过理解多发性硬化症中，T细胞如何渗透进大脑，开发出了能够穿透血脑屏障的T细胞。

并根据此，设计了一种新型CAR-T细胞，临床前试验显示，其能够穿透血脑屏障，显著延长胶质母细胞瘤小鼠的生存期。这一重磅研究发表在顶级学术期刊《Nature》上。

免疫细胞的超分辨率成像显示：由“导航系统(HS)”产生的触手增长，使免疫系统具有穿透血脑屏障对抗脑癌的能力(图片来源 nature)

论文的主要作者，贝勒医学院细胞与基因治疗中心儿科副教授Nabil Ahmed博士表示：“基于T细胞的免疫疗法是一个新兴领域，在针对癌症和其他疾病的临床试验中已然显示出前景，然而，治疗性T细胞准确到达病灶的能力仍然是其有效性的一个主要限制因素，特别是对于脑肿瘤。”

研究主要负责人：Heba Samaha(左)和Nabil Ahmed教授(图片来源 bcm)

其中原因则是因为血脑屏障的存在，本是能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的重要角色，却成了癌细胞的保护伞(免疫细胞进不去啊！)。

癌细胞对战T细胞：就喜欢你看不惯我又干不掉我的样子

怎能容许癌细胞如此放肆，剧情走向不太对，研究人员赋予T细胞的内心戏其实是这样的

当然谁先领盒饭，一切就在编剧大大的掌握中。之要不想作死，最后的大赢家一定要是历经九九八十一难，最终打败邪恶的正义角色了(emmm，装作不知道结局的样子)。

灵感源自多发性硬化症

事实上，并不是所有的T细胞都突破不了血脑屏障的防线。研究人员了解到，多发性硬化症患者的T细胞能够进入脑部，对神经细胞造成伤害。

在这类脑部疾病中，血脑屏障会发生变化，使介导疾病的免疫细胞优先进入，通过破坏神经的保护性覆盖而引起疾病。相比之下，在脑癌的研究中，研究小组发现，为了避免肿瘤的死亡，血脑屏障阻止了专门负责摧毁肿瘤的T细胞进入。

所以介导疾病的T细胞是如何突破血脑屏障的呢？如果能知晓个中原委，那么开发出能够穿透血脑屏障的T细胞，狂虐脑肿瘤则指日可待！

大家都是T细胞

为何你如此优秀

终于，在经过多方的共同努力治疗，研究人员找到了T细胞顺利进入脑部的关键所在：

在多发性硬化症中，通过血脑屏障的途径是经过精心协调的过程。首先，T细胞与血脑屏障内皮表面过表达的粘附分子ALCAM结合，在所谓的“主要粘附波”中将T细胞松散地束缚在内皮上。在结合ALCAM后，成功穿越还需要“次要粘附波”，这时，ICAM-1与VCAM-1等分子会紧密粘附在T细胞上，助力T细胞成功穿越血脑屏障，进入大脑。

不出所料，当研究人员观察脑癌中的血脑屏障时，发现其与多发性硬化相似，癌症相关的内皮细胞也过表达ALCAM，但相比之下，且减少了ICAM1并消除了VCAM1。这无疑是砍掉了T细胞穿透血脑屏障的左膀右臂了。

能力不够

装备来凑

是时候，展现真正的本领了！

对T细胞表面的CD6蛋白进行修饰，增强T细胞与ALCAM的结合能力(图片来源 nature)

既然是失去了左膀右臂，因粘附力强度不够而无法穿透血脑屏障，那就想办法增加粘附力。

于是，该研究团队通过对T细胞表面的CD6蛋白进行修饰，来增强T细胞与ALCAM的结合能力(HS T细胞)。Ahmed教授表示，这样也许能够在T细胞和内皮细胞之间建立足够紧密联系来克服血脑屏障的僵局。

HS T细胞在脑肿瘤血管床中的代表性流动和粘附(图片来源 nature)

HS T细胞穿透血脑屏障(图片来源 nature)

重新工程化设计的CD6分子就像一个“导航系统(Homing System,HS)”，它加强了T细胞与内皮细胞上ALCAM的结合，并增强了T细胞对癌症相关血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此，T细胞与癌症相关内皮细胞的相互作用接到了血液中T细胞的捕获，及其穿透内皮，从而强烈渗透到胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤(成人和儿童中最常见的脑癌)中去。

助力CAR-T

挑战致命脑癌

为了测试这些经过重新设计的T细胞能否更好地对抗脑癌，研究人员为这些T细胞配备了嵌合抗原受体(CAR)，然后将这种带有“导航系统(HS)”的CAR-T细胞静脉内施用于携带已建立的人胶质母细胞瘤的小鼠模型，并测量小鼠的肿瘤生长状况。

HER2-CAR 5HS T细胞显著延长小鼠生存期(图片来源 nature)

实验结果是非常令人鼓舞的，研究人员观察到配备了“导航系统”和CAR的T细胞治疗的所有动物，肿瘤都发生了显著的缩小。相比之下，没有“导航系统”的T细胞只是暂时减缓了肿瘤的生长(因为传统的CAR-T细胞很难突破血脑屏障到达病灶)。

另外，相当重要的一点是，导航系统T细胞能够严格的指向肿瘤部位，而不影响正常脑部或其他正常的身体组织。

Ahmed 博士表示，接下来，他们将在临床试验中测试导航系统平台，同时设计下一代导航系统分子，以期将这种技术应用到更为广泛的脑部疾病中去，而不仅仅局限于脑肿瘤。

参考出处：

https://www.bcm.edu/news/cancer/homing-system-targets-t-cells-to-brain-cancer

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0499-y

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