“天价抗癌药”为何耐药？PD-1竟让一大群免疫细胞失去功能
The following article is from 上海细胞治疗工程技术研究中心 Author 机智的白泽
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“神药天价”用在肿瘤治疗药物身上大概再贴切不过了，尤其是对于普通百姓来说。免疫治疗更是让这种天价“更上一层楼”。据统计PD-1/PD-L1抑制剂的价格大概在每年15万美金（约合94万人民币），即使是迈入国门，在国内上市的PD-1一年也至少需要几十万人民币。
更加令人可惜的是，即使是花费数十万，大部分患者在接受治疗后也没有效果，甚至在初始治疗后产生耐药。
PD-1/PD-L1抑制剂耐药的背后机制到底是什么呢？
近日，来自奥古斯塔大学乔治亚癌症中心（Georgia Cancer Center，Augusta University）的研究团队发现了“天价抗癌药”PD-1/PD-L1抑制剂耐药背后的真相：CD8+T细胞。单独使用抗PD-1药物时，大量的CD8+T细胞出现了凋亡，导致免疫疗效大幅下降。
PD-1抗体“失灵”了？
在本次实验中，研究人员首先在黑色素瘤、肺癌小鼠中进行了PD-1 /PD-L1抑制剂的效果评估。结果出现了一个非常有趣的现象：
在肺癌小鼠中，PD-1抗体联合癌症疫苗一起治疗时，有效的抑制了肿瘤细胞的生长，给小鼠带来了长期的生存。
但是当只使用PD-1抗体或癌症疫苗时，却根本无法阻止肿瘤细胞的生长。
肿瘤体积
生存期
难道只有两种药物一同治疗时才有效吗？
也不是。
当研究人员先给小鼠进行PD-1抗体治疗，之后再进行癌症疫苗时，先前联合治疗的强大疗效也消失了！不仅仅是肺癌小鼠，黑色素瘤小鼠中也都观察到了同样的现象。
降低T细胞能力？
这到底是怎么回事？让我们从细胞层面看看发生了什么。
当给小鼠进行癌症疫苗治疗时，小鼠体内攻击癌细胞的主力军——CD8+T细胞的数量和功能显著增强。当癌症疫苗与PD-1抗体联合治疗时，这种效果更加明显。
但是在癌症疫苗治疗前先进行PD-1抗体治疗时，CD8+T细胞的水平却并没有出现增加，甚至比两者同时使用时的细胞水平出现了明显的下降。
癌症疫苗主要将大量肿瘤细胞的特征（肿瘤抗原）从体外搬运到体内，攻击癌细胞的T细胞接收到肿瘤抗原后将会激活变身，并从一个T细胞转变为一群T细胞一同剿灭癌细胞。
但是从癌症疫苗与PD-1抗体治疗的种种现象都表明：
在癌症疫苗前（即抗原启动前）进行PD-1治疗，将会大大阻止CD8+T细胞激活变身，因此，无论是T细胞的数量还是抗肿瘤的能力，都明显下降。
“好吃懒做”的T细胞大量产生
进一步的研究发现，原来在癌症疫苗前给予PD-1治疗时，这些PD-1抗体会让T细胞进入一种无反应的状态。在这情况下，T细胞不仅不能被激活，连攻击癌细胞的能力也没有，就像是一群“好吃懒做”的细胞。
研究人员将这种细胞称之为“PD-1+CD38hi CD8+T细胞”。
这些细胞在小鼠在癌症疫苗前接受PD-1抗体治疗时，大量出现，导致了死亡细胞的增加和记忆T细胞的数量减退。记忆T细胞可是长期抑制肿瘤生长，预防复发的重要选手。
当小鼠体内缺少PD-1+CD38hi CD8+T细胞时，正常的CD8+T细胞就可以发挥非常强效的抗肿瘤作用！
在癌症疫苗与PD-1抗体一同治疗的小鼠体内，PD-1+CD38hi CD8+T细胞就非常少。
不仅如此，在癌症患者体内，研究人员也发现了同样的现象：
那些对PD-1抗体治疗没有反应的患者，几乎100%体内都含有含量＞4%的PD-1+CD38hi CD8+T细胞。
但在对治疗有反应的患者中，仅有25%的患者体内含有＞4%的PD-1+CD38hi CD8+T细胞。
“有PD-1+CD38hi CD8+T细胞，效果差；没有PD-1+CD38hi CD8+T细胞，效果好”这个实验让我们看到了PD-1耐药背后的另一机制。如果通过药物去除细胞，是否能提高PD-1治疗的有效性呢？PD-1+CD38hi CD8+T细胞的表达是否可以在将来作为又一个预测PD-1疗效的生物标记物？这所有的疑问，我们都期待着研究团队能够尽快有的研究成果出炉。
参考资料：
Vivek Verma, Rajeev K Shrimali, et al. PD-1 blockade in subprimed CD8 cells induces dysfunctional PD-1+CD38hi cells and anti-PD-1 resistance, Nature Immunology(2019)
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