可能的曙光：PD-1联合化疗二线治疗小细胞肺癌有新突破！
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很多年以前，我去医院探访一个同事的亲人，隔壁病床一个很年轻的女性病人，她微笑着给我们让座。
“她挺可怜的，患的是小细胞肺癌！”
同事悄声介绍完之后，我们一行几人低下头。我们都知道这种肺癌亚型的治疗困难，这么年轻患这种疾病也实在是遗憾。
小细胞肺癌最初使用一线的依托泊苷/铂化疗效果很好，但多数情况下，很快复发，复发后的治疗情况不是很理想，一直是摆在大家面前的难题。昨天著名肺癌杂志《lung cancer》发布的一项研究表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗药物紫杉醇二线治疗难治性广泛性小细胞肺癌展现出疗效，癌度为大家解读一下这个研究。
PD-1联合化疗治疗小细胞肺癌有效
这是一项多中心的II期临床研究，入组的26名小细胞肺癌病人在一线使用依托泊苷和铂类化疗之后出现病情复发进展，这些病人使用PD-1和化疗联合治疗，所使用的药物是帕博利珠单抗（也就是我们所说的K药）和紫杉醇。使用的剂量：每三周注射一次紫杉醇，最多6个周期。第二个周期的时候加入PD-1的K药，剂量是200mg。用药至病情进展或不可耐受的毒性。
26名入组的小细胞肺癌病人确认出现治疗应答的比例是23.1%，其中一名病人所有可见病灶消失，达到了完全缓解。5名患者病灶显著缩小，达到了部分缓解，另外有4名患者是未经证实的部分缓解。病情稳定的比例为57.7%。只有7.7%的患者是病情进展。疾病控制率80.7%。
从无进展生存期和总生存期方面来看，很多患者获得了受益。中位无进展生存期是5个月和9.1个月。联合用药具有一定的不良反应，观察到的3级或4级不良反应包含发热性中性粒细胞减少症（7.7%），中性粒细胞减少症（7.7％），虚弱（7.7％），低钠血症（7.7％）和I型糖尿病（7.7％）。
疗效与基因突变、PD-L1表达无关
由于这是一个联合治疗，其中主要的药物PD-1的K药发挥了一定作用。那么为何有的患者有效，有的患者无效呢。我们目前的一些预测PD-1疗效的生物标志物如PD-L1表达，肿瘤突变负荷TMB和驱动基因突变，这些指标是不是影响了患者对这一联合治疗的应答呢？答案是否定的。
如上图所示，其实小细胞肺癌的基因突变是比较零散的，这些基因突变与患者使用PD-1联合紫杉醇是否有效没有关系。而且PD-L1表达阳性或阴性也不影响患者对联合治疗的应答。但是有意思的是MET基因扩增倍数似乎是起到了一定作用。MET基因如果是增加的，那么患者的无进展生存期是10.5个月，如果MET基因是不扩增的则无进展生存期是3.4个月，差别了有3倍多。因此这个线索值得大家注意，但究竟是否能在大规模人群验证，需要进一步的临床研究。
结语
PD-1这种药物是能松开被肿瘤细胞抑制的免疫系统，一旦起效患者可以长期获益。小细胞肺癌又是一个急需治疗手段的肿瘤，因此这一研究给了我们很大的信心。如果我们在小细胞肺癌使用PD-1和紫杉醇联合治疗具有效果，且不良反应可控，则无疑多了一种治疗手段。未来我们也会能分析出究竟如何将那部分能产生应答的病人准确区别出来，这无疑是一个很大的进步。
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参考文献：Kim Y-Jung, Keam B, Ock C-Young, Song S, Kim M, Kim SH, Kim KH, Kim J-Soo, Kim TM, Kim D-Wan, Lee JS, Heo DS, A Phase II Study of Pembrolizumab and Paclitaxel in Patients with Relapsed or Refractory Small-Cell Lung Cancer, Lung Cancer (2019)
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