里程碑！Nature新闻！临床试验首次表明人体生理时钟有望被回拨（返老还童、青春永驻可能不再是白日梦？）

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2019年9月5日，《Nature》杂志发表新闻，题目是“First hint that body's ‘biological age’ can be reversed”。文章介绍了在美国加利福尼亚州开展的一项小型临床研究首次表明，身体里测量一个人生理年龄的表观遗传时钟有可能被回拨。

一年来，9名健康志愿者服用了三种常用药物，包括生长激素和两种糖尿病药物，研究人员通过分析基因组上的标记来测量他们的生理年龄，结果显示这些志愿者的平均生理年龄下降了2.5岁，他们的免疫系统也显示出恢复活力（“返老还童”）的迹象。

这一结果即使对于试验组织者来说也是一个喜出望外。但研究人员警告说，这些发现是初步的，因为试验规模很小，而且没有包括对照组。

加利福尼亚大学洛杉矶分校的遗传学家Steve Horvath博士进行了表观遗传分析。他表示，“我希望看到时钟放慢，但不是逆转。这感觉有点未来感。”

这项研究的结果于9月5日在《Aging Cell》上发表。

德国亚琛大学的细胞生物学家Wolfgang Wagner评论道：“可能会有效果。但结果不扎实，因为这项研究规模非常小，而且缺少良好控制。”

生命的标记

表观遗传时钟依赖于身体的表观基因组，表观基因组包含标记DNA的甲基化等化学修饰。这些标签的图案跟踪着一个人的生理年龄，在生命过程中不断发生变化，生理年龄可能落后于或超前于实际年龄。

科学家通过选择基因组中的DNA甲基化位点来构建表观遗传时钟。在过去的几年里，表观遗传时钟研究的先驱Horvath开发了一些准确的研究。

Steve Horvath 博士(Credit: Brad Swonetz/Redux/Eyevine)

最新的试验主要是为了测试生长激素是否可以安全地用于人体以恢复胸腺中的组织。腺体位于肺部和胸骨之间，对于有效的免疫功能至关重要。白细胞在骨髓中产生，然后在胸腺内成熟，在那里它们成为特定的T细胞，帮助身体抵抗感染和癌症。但是，青春期后腺体开始萎缩，并且越来越多地被脂肪堵塞。

来自动物和一些人体研究的证据表明，生长激素刺激胸腺的再生。但这种激素也可以促进糖尿病的发生，因此该试验的治疗鸡尾酒包括两种广泛使用的抗糖尿病药物，脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和二甲双胍。

Gregory Fahy博士（图片来源：公司官网）

洛杉矶Intervene Immune的首席科学官和联合创始人、免疫学家Gregory Fahy博士领导的一项名为“胸腺再生、免疫重建和胰岛素调节”（The Thymus Regeneration, Immunorestoration and Insulin Mitigation，TRIIM）的研究测试了5名51至65岁的白人男性，于2015年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，几个月后，在加州帕洛阿尔托的斯坦福医疗中心启动。

Fahy对胸腺的着迷可以追溯到1986年，当时他读了一项研究，其中科学家将生长激素分泌细胞移植到大鼠体内，很明显地使它们的免疫系统恢复活力。令他感到惊讶的是，似乎没有人通过人体临床试验对之前的研究结果进行跟进。十年后，在他46岁时，他用生长激素和DHEA治疗自己一个月，发现了自己胸腺的一些再生。

在TRIIM试验中，科学家们在治疗期间从参与者那里采集了血液样本。测试表明，每个参与者的血细胞计数都恢复了。研究人员还使用磁共振成像（MRI）检测研究开始时和结束时胸腺的组成。他们发现，在七名参与者中，累积的脂肪已经被再生的胸腺组织所取代。

重调时钟

TRIIM试验的目的主要是测试生长激素是否可以安全地用于人体以恢复胸腺中的组织，检查药物对参与者表观遗传时钟的影响是事后的想法。当Fahy联系Horvath进行分析时，临床研究已经结束。

Horvath使用四种不同的表观遗传时钟来评估每位患者的生理年龄，他发现所有测试中每位试验参与者都有显著的逆转。“这告诉我，治疗的生物效应很强，” 此外，六名参与者在停止试验六个月后提供的最终血液样本的分析结果表明效果持续存在。

“因为我们可以跟踪每个人的变化，因为每个人的效果非常强烈，所以我很乐观，”Horvath表示。

研究人员已经在测试二甲双胍用于预防常见的与年龄相关的疾病的潜力，如癌症和心脏病。Fahy表示，鸡尾酒中的三种药物可能通过独特的机制分别对生物老化的影响作出贡献。Intervene Immune正计划开展更大规模的研究，其中包括不同年龄组、不同种族的人以及女性。

Fahy进一步表示，再生胸腺可能对免疫系统功能低下的人有用，包括老年人。肺炎和其它传染病是70岁以上人群的主要死因。

爱丁堡Herriot-Watt大学的癌症免疫学家Sam Palmer表示，看到血液中免疫细胞的扩增令人兴奋。这“不仅对传染病有巨大影响，而且对癌症和老龄化也有很大影响”。

药时代点评：

这个人体试验虽然规模小，但研究结果令我们眼前一亮，看到了一线曙光。我们将继续密切关注，及时报道。

希望有一天青春永驻不再是痴心妄想！

参考资料：

• First hint that body's ‘biological age’ can be reversed. (Alison Abbott，05 SEPTEMBER 2019. https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w)

• Intervene Immune公司官网

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