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来源：上海市生物医药科技产业简讯 作者：Phoebe导语：自2017年9月日本批准Nivolumab用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌以来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治法成为肿瘤治疗的热点话题，诸多跨国药企和创业团队蜂拥而至。经过国内外科学家们近2年的摸索，PD-L1抑制剂及其与Yervoy、Bevacizumab等产品的联合用药，正在临床中显露出双剑合璧的喜人潜力。7月16日，科望(上海)生物医药科技有限公司（简称：科望医药，Elpiscience）在上海张江落成研发中心，这家引领天然免疫研究的创新企业，正独辟蹊径，以升级工艺的多特异性抗体为抓手，在联合用药临床研究中的风浪中砥砺前行，开出一条“1+1>2”的联合疗法新征程。紧追十步，不如放眼百步
“我们公司一起步就着眼于肿瘤免疫2.0时代。”科望医药创始人兼首席科学官卢宏韬博士侃侃而谈，这家成立不到2年的创新企业，近期捷报频频。2018年11月20日，科望医药的第一个临床产品正式递交IND申请，半年后的6月28日，他们就宣布，这一同时靶向PD-L1及4-1BB的双特异性抗体ES101产品在上海东方医院完成中国首例患者给药，撇开苦苦挣扎于PD-1研发中的对手，做好了弯道超车的准备。肿瘤免疫疗法，是继“细胞毒性化疗药物治疗”和“靶向治疗”之后的第三次革命。以PD-1/PD-L1为代表的免疫抑制剂给患者带来了福音。截至2019年7月，我国CDE批准了5款PD-1产品上市，还有10余款PD-1/L1单抗处于审评审批阶段。2018年底，FDA批准了6款PD-1/L1单抗药物，同一适应症领域的“入场者”不可避免将正面厮杀，市场竞争愈加激烈，扎堆赶场显然不是源头创新企业的最佳策略。与此同时，PD-1/L1单抗药物对于不同肿瘤的客观缓解率，也逐渐暴露出其低应答的短板。因此，寻找合适的产品，从而开展联合用药的方法成为提高肿瘤免疫疗法效率的首选，GSK、罗氏、施贵宝等跨国企业纷纷尝试。根据《Nature》年初盘点的数据显示，不论是否表达PD-L1，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗均可延长患者的生存期。2018年，有关联合试验的相关研究高达1716项，涉及240个不同的靶点。
不同于单抗，双特异性抗体拥有两个特异性抗原结合位点，可以设计同时作用于靶细胞（比如肿瘤细胞）和免疫细胞或同一个细胞的两个靶点，一箭双雕，用一个药达到两个单药联合的效果。据《Nature Reviews Drug Discovery》的统计，截至2019年3月，全球约有85款双特异性抗体已处于临床开发阶段，靶点主要集中在CD3、PD1/PD-L1、EGFR、4-1BB、HER2等。“以4-1BB为代表的免疫激活因子是国际上肿瘤免疫研发领域的热点之一。我们引进ES101时，正是看中它在全球同类机制产品中最优，与PD-L1联合用药，有望真正实现1+1 > 2。”卢博士表示。“4-1BB做刺激因子很早就被证明有很好的效果，如果我们结合PD-1、把4-1BB准确的靶向到肿瘤微环境中，就能完成‘到达-阻断-激活’一石三鸟的效果。”科望医药的团队将眼光放得更长远了一些，将精力投入同时靶向PD-L1和4-1BB的ES101，其创新性在于阻断PD-1对T细胞的抑制信号的同时也给杀伤肿瘤的效应T细胞和NK细胞提供了一个激活的信号，从而使得肿瘤特异性T细胞大量增殖并聚积于肿瘤微环境，有望进一步提升肿瘤免疫治疗的应答率和病人的生存率。
如何选择好的靶点，无疑是保证药物最终能否成功上市的关键一步。4-1BB是激活T细胞表面一种重要的激活性免疫共刺激分子，研究显示，4-1BB主要表达在激活的T细胞和NK细胞上，在静止的T细胞上是不表达的，大部分的识别肿瘤的T细胞都表达4-1BB, 所以激活4-1BB信号途径可以活化和增殖识别肿瘤的T细胞，这将对提高抗肿瘤免疫效果起到重要作用，从而被寄予厚望。目前，全球共有16款4-1BB抑制剂的在研项目，百时美施贵宝公司（BMS）和辉瑞公司(Pfizer)均有相关产品正处于临床阶段，但目前国内参与的企业并不多。ES101含有相同的双臂，每个臂同时包含结合于肿瘤上的PD-L1抗体和结合于T细胞上的4-1BB抗体， 而且PD-L1抗体的亲和力是4-1BB抗体亲和力的10倍。一旦ES101进入体内，它会首先与肿瘤细胞上的PD-L1结合，然后通过其4-1BB结合结构域将表达4-1BB的激活的T细胞聚集到肿瘤周围，并驱动4-1BB信号传递通路，进一步激活 T细胞，从而增加其杀伤肿瘤的疗效。
“ES101为患者提供了新的治疗选择。它与PD-L1联合用药相当于帮助免疫药物‘去闸加油’。去闸是通过PD-L1抗体对PD-1/PD-L1通路抑制的解除；加油则是通过4-1BB抗体对4-1BB介导的免疫细胞激活。”卢博士的介绍更为深入浅出。
通过科望医药研究团队的巧妙设计， ES101不仅提高了安全性，增强了疗效， 而且比一般的双抗降低了制备工艺的复杂性和生产成本。直击冷肿瘤，掘金天然免疫
“国内大部分企业都在研发获得性免疫产品，我们选择挖掘未来的‘新矿’——布局天然免疫应答调控新型机制”，卢博士表示，“肿瘤对于免疫监督有抵制机制，对PD1有应答的肿瘤细胞大部分是‘热肿瘤’，而我们的在研产品有可能解决‘冷肿瘤（cold tumor）’问题。”科望医药的几个在研产品重点都针对冷肿瘤和天然免疫系统，能解除抑制性肿瘤微环境，增强T细胞对肿瘤核心区的浸润，从而提高肿瘤细胞对于获得性免疫疗法的应答率。“天然免疫有望成为获得性免疫疗法的最佳搭档，未来，基于不同机理的联合肿瘤免疫疗法将成为主流。” 卢博士表示。看清了创新未来之路，科望医药决定放手一搏，在极具潜力的天然免疫领域重点布局，目前科望共有12条产品管线，其中既有获得性免疫的产品，也有天然免疫产品。ES101属于获得性免疫，已于今年2月在美国完成第一例病人给药，进度略快于国内。“在创业初期，我们就布局了创新、全面且风险平衡的产品管线。”卢博士说，“公司成立伊始，通过SAB（科学顾问委员会）讨论，在30个感兴趣的IO靶点中选择了12个，大部分为新靶点，4-1BB这个靶点则相对比较成熟。”科望医药现有产品管线的30%是基于完全创新靶点的药物，70%为基于现有靶点的差异化设计药物。在开拓新的靶点之前，科望医药选择先突破热门药物靶点的，反哺未来漫长的研发之路，也是在沪创新企业慢慢形成的一种特色。事实证明，这一模式也受到了专业风投机构的青睐。2018年12月，科望医药成立仅1年多，就已经完成了由礼来亚洲基金和高瓴资本领投，鼎晖跟投的A和A+轮共5500万美元的投资，三家机构均长期深耕于生物医药领域，专注于有价值的生物制药以及医疗技术创新企业。千里马还须遇伯乐，跨国药企出身成为获投企业创始团队的标配。科望医药的CEO纪晓辉，同是礼来亚洲基金风险合伙人，他拥有谢菲尔德大学的分子生物学及生物工程博士学位，曾担任罗氏、宝洁等跨国大企业的高管，让他兼备丰富的商业资本运作经验和独到的眼光。共同创始人兼首席科学官卢宏韬在药物开发领域拥有超过 20 年的丰富经验，在葛兰素史克，再鼎医药等公司任职期间，曾主持多个创新型免疫学药物进入POC临床阶段。他有克利夫兰医学中心和耶鲁大学就读的背景，也为科望医药邀请了哈佛大学的Arlene Sharp、Vijay Kuchroo，华盛顿大学的Phillip Greenberg，芝加哥大学的Thomas Gajewski等学术免疫界泰斗，为其担任科学委员会成员。这为科望医药的临床进度加快了步伐，第二款创新产品ES102已整装待发，预计今年年底申报临床。产研分离，把握一体化趋势
“我对上海有很深的感情，”卢博士表示，“上海的科研人才资源在国内最具竞争力，科研氛围也是极好的。” 科望医药不愿放弃张江在生物医药研发产业方面的集群效应。在上海落成研发中心的同时，也充分利用好长三角一体化资源，在苏州同时设立了生产临床药品的新GMP厂房，预计明年底竣工。将“研发-生产”分置于“上海-长三角其他地区”的双向布局，似乎成为当下江南一带生物制药企业的新趋势，制药企业既可充分利用上海的人才高地优势以及丰富的临床资源，同时可以在苏州等地就近完成中试车间、生产线的布局——协同创新成为最佳选择。目前，科望医药已与赛默飞、Bio-Techne等全球知名企业在抗体研发方面达成战略合作，联合开发像ES101、ES001等高品质肿瘤药物，加速拓荒天然免疫联合疗法，慢慢释放出其“小宇宙”的能量，惠及全球癌症患者！—— 延伸阅读 ——
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