PD-1 治疗初显东西方人种差异
中国数据点亮 ESMO
沈琳教授在此大会上首次公布了 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称 K 药）单药治疗既往接受过全身治疗的复发性局部晚期或转移性食管癌的全球多中心的 III 期临床研究 （KEYNOTE-181） 的中国亚组人群的分析结果。结果显示，相较标准化疗方案，K 药在总生存（OS)、客观缓解率（ORR）和持续应答时间（DOR) 的数据上都显示了显著的优势 1。
本次在 ESMO 上公布的 KEYNOTE-181 中国亚组人群的研究结果共纳入了 123 例患者（119 例食管鳞癌）随机分配至帕博利珠单抗组（n = 62）和化疗组（n = 61）；两组的中位随访时间分别为 15.1 个月和 14.7 个月。
结果显示， 在意向治疗（ITT）人群和食管鳞癌人群中，无论 PD-L1 表达高低， K 药治疗组的中位总生存（mOS）都达到 8.4 个月，化疗组的 mOS 为 5.6 个月，死亡风险都降低 45%；ITT 和食管鳞癌人群 12 个月的生存率分别为 36% 和 35.7%， 分别是化疗组（ITT 组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍以上（看下图）。
图一、KEYNOTE-181 研究中帕博利珠单抗治疗中国食管癌（ITT 人群）和食管鳞癌都带来显著 OS 获益 1
对于PD-L1表达阳性(CPS≥10）的食管癌患者，K药相比化疗方案显示更明显的优势：中位OS达到12.0 (6.6 - NR）个月，是化疗组（5.3 [4.1-8.2]个月）的2倍多；K药组12个月的生存率达到了53%； 这意味着有超过一半的患者在12月时仍然能生存，是化疗组（16.1%）的3倍有余。
而且更为「惊艳」的是相比今年在 ASOC-GI 大会上首次发布的 KEYNOTE-181 的全球整体研究人群的治疗数据 2，K 药治疗中国人群带来的 OS 获益更显著，死亡风险降低幅度是整体研究人群的 3 倍：中国人群 45%（HR, 0.55[0.36-0.82]， 95% CI）相比整体人群仅有的 15%（HR, 0.85[0.72-1.01], 95% CI p = 0.031）。该「偏向性」在食管鳞癌和 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）人群都有体现（看下表）。
表一、KEYNOTE-181 研究中帕博利珠单抗治疗整体人群和中国亚组人群的 OS 数据对比 1、2
基于 KEYNOTE-181 研究 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）食管癌患者较化疗显著延长总生存， K 药于今年 7 月 31 日在美国获批治疗 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）的复发性局部晚期或转移性食管鳞癌；但食管腺癌或 PD-L1 表达阴性或 CPS<10 的食管癌不在 FDA 批准的适应症内。
而 K 药对于中国食管癌患者的「偏好」很有可能为我国食管癌患者带来更广的免疫治疗的适应症（K 药治疗复发性局部晚期和转移性食管癌的上市申请已在今年 7 月获得 NMPA 受理，并确认获快速审批），而且 KEYNOTE-181 研究中的中国人群亚组的结果分析首次展现了东西方人种差异而带来的 OS 差异，必将「点燃」国内学术界探索具有中国特色的肿瘤治疗方案的热情。
突破食管癌治疗瓶颈
食管癌是具有中国特色的恶性肿瘤，因为中国的食管癌无论在发病人数还是死亡人数上都位居世界首位。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于 2018 年 9 月发布的《全球癌症报告》的统计数据显示，我国食管癌新发患者和死亡患者的人数却占全球的 55% 左右。可以说提升我国食管癌的防治水平对于全球的食管癌防治意义重大。
然而我国食管癌五年生存率仅 15%-25%。究其原因，有若干因素。
首先，食管癌早期症状隐匿，约 70% 的患者在确诊时已为局部晚期或晚期转移性食管癌，失去了根治性手术机会，而多依赖化疗和/或放疗方案治疗。
其次，放化疗等全身和/或局部治疗方案的疗效有限，在过去近 50 年未有重大突破，复发率高。
最后，当前食管癌的治疗方案多基于欧美人群的临床研究结果而制定，鲜有基于中国患者的临床研究结果而诞生的治疗方案；
然而欧美人群的治疗方案未必完全适合中国患者，因为我国的食管癌和欧美存在巨大的差异。
我国食管癌以鳞状细胞癌为主，占 95% 以上，而美国和欧洲以腺癌为主，鳞癌只占 30%。我国食管癌好发于上中段食管，而欧美人群食管癌多发生于食管下 1/3 段，常累及胃-食管交界部。吸烟和重度饮酒是引起食管鳞癌的重要因素。在我国食管癌高发区，主要致癌危险因素是致癌性亚硝胺及其前体物和某些真菌及其毒素。而对于欧美人群高发的食管腺癌，主要的危险因素包括肥胖、胃食管反流和巴雷特食管（Barrett esophagus）。
据沈琳教授介绍， 鉴于中国食管癌患者在发病诱因、发病部位、病理特征和临床特征都存在与欧美人群截然不同的特点，在 KEYNOTE-181 研究设计之初，就为中国亚组预设了统计学分析的要求，所以此次公布的中国亚组数据不是一个回顾性分析结果，而是具有统计学意义的前瞻性的研究结果。沈琳教授认为，此次汇报的具有高级别循证医学证据支持的结果展示了 K 药在治疗疗效上对中国人群的「偏向性」，这提示我们，未来在食管癌、或其它有中国特色的肿瘤，比如胃癌和肝细胞癌的免疫治疗药物的全球多中心临床研究设计中，我们有必要把中国人群和西方人群分开，以准确地探索像 K 药这类免疫治疗药物对中国人群的疗效。
被「坏消息」掩盖的好消息
在今年美国临床肿瘤学（ASCO）年会上公布的 K 药单药二线治疗肝细胞癌（HCC）安慰剂对照的随机Ⅲ期（KEYNOTE-240）临床研究结果3，以及 K 药单药和联合化疗一线治疗晚期胃癌及胃食管交界结合部腺癌（KEYNOTE-062）的研究结果似乎都支持沈琳教授的这个观点。
KEYNOTE-240 研究结果显示 K 药二线治疗晚期 HCC 的客观缓解率（ORR）达到 18.3%，明显高于安慰剂组的 4.4%（看以下图表）。
图二、KEYNOTE-240 研究中帕博利珠单抗对比安慰剂组二线治疗 HCC 的 ORR 和 DOR3
而与安慰剂比较，K 药二线治疗 HCC，总生存（OS）和无进展生存（PFS）均有明显临床意义的获益，OS 达到了 13.9 个月，PFS 为 3.0 个月。OS 和 PFS 的结果 P 值也分别达到了 0.0238 和 0.0022，但是因为没有达到最初预设的 0.0174 和 0.002，结果因此被认为没有达到研究预设的治疗终点（看下图）。
图三、KEYNOTE-240 研究中帕博利珠单抗二线治疗 HCC 的 OS 和 PFS3
对于 KEYNOTE-240 结果最终未能达到统计学预设值的分析包括多个层面，有在临床研究的统计学分析设计层面，有在研究后接受后续治疗影响对照组 OS 和 PFS 曲线走势的层面，也有在二线治疗患者身体状况的层面。
但当 KEYNOTE-240 亚洲人群亚组数据5在今年 7 月的日本肿瘤学年会 (JSMO）上公布时，我们发现又多了一个分析层面：人种因素对 K 药疗效的影响。
K 药为亚洲人群（不包含日本人群）带来的 OS 改善和死亡风险的降低要优于非亚洲人群（包括日本人群）的数据（看下表）。
表二、KEYNOTE-240 研究中的分层 OS 数据显示亚洲人群（不含日本人群）的死亡风险降低幅度要高于非亚洲人群（包含日本人群）3
如果单独分析日本人群数据，K 药组的中位 OS 达到 18.6 个月 ，对比安慰剂组的 10.4 个月，显著延长中位 OS 达 8.2 个（HR = 0.494），死亡风险降低 51%；K 药组延长 PFS 近 3 倍（3.9 个月 vs 1.4 个月，HR = 0.371），疾病进展或死亡风险降低 63% 5（看下图）。
图四、KEYNOTE-240 研究中帕博利珠单抗治疗 HCC 日本亚组人群带来显著 OS 和 PFS 获益 5
K 药治疗东西方 HCC 人群数据结果的差异背后的原因又是什么呢？东西方肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期上具有巨大的差异。
我们仿佛看到了食管癌和 KEYNOTE-181 的影子。
同样，在 KEYNOTE-062 的研究中 4，K 药单药一线治疗 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）人群的中位 OS 虽然并不亚于化疗组，但并未显示优势；在 CPS ≥ 10 的亚组人群中，虽然 K 药组显示了具有临床意义的 OS 优势，中位 OS 达到 17.4 个月，相比化疗的 10.8 个月，延长了 6.6 个月（HR,0.69[0.49-0.97]），死亡风险降低 31%，但也未达到具有统计学意义的预设指标（看下图）。
图五、KEYNOTE-062 研究中帕博利珠单抗单药一线治疗不同 PD-L1 表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的 OS 数据 4
KEYNOTE-062 研究纳入了来自中国台湾、中国香港、韩国和日本的 123 例患者，亚组分析结果显示在 CPS ≥ 1 的亚洲人群中，K 药单药一线治疗降低死亡风险幅度达到46%， 而对欧美和澳大利亚人群，相比化疗却未能降低死亡风险（看下表）。
表三、KEYNOTE-062 研究中 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 1) 人群的亚组 HR 值 4
难道又是欧美人群的数据「拖累」了整体人群数据？
K 药也「偏好」中国肺癌患者
在今年 9 月初，同在西班牙的巴塞罗那，广东省人民医院的吴一龙教授在 2019 年世界肺癌大会（WCLC）上也为中国的局部晚期和转移性非小细胞肺癌 (NSCLC）患者奉上一份大礼。在大会上吴一龙教授公布了 K 药对比当前标准化疗方案一线治疗中国 PD-L1 TPS ≥ 1% 的晚期 NSCLC 患者的研究（KEYNOTE-042 中国亚组和中国扩展研究）结果 6。
该研究评估了 262 例中国患者的临床结局 (全球研究中 n = 92; 中国扩展研究 n = 170）。研究结果表明，帕博利珠单抗对比化疗不仅改善了 PD-L1 TPS ≥ 50%，≥ 20%，和 ≥ 1% 的患者的 OS，并且改善了 PD-L1 TPS 在 1-49% 的患者的 OS（看下图）。
图六、KEYNOTE-042 研究中国亚组及中国扩展研究结果显示帕博利珠单抗单药一线治疗不同 PD-L1 表达的 NSCLC 都能带来 OS 获益 6
同样，对比整体研究人群的数据，K 药治疗中国患者的 OS 数据从数值上优于全球数据，与整体人群数据显示的随着 PD-L1 表达降低，OS 获益减弱的情况不同（19%-31%），K 药治疗中国患者带来的死亡风险降低幅度在不同 PD-L1 表达人群中稳定在 31%-38% 之间（看下表）。
表四、帕博利珠单抗单药一线治疗中国人群带来的 OS 获益和死亡风险的降低优于整体研究人群数据 6、7
虽然该研究在设计之时并未要求为中国亚组人群预设统计学分析α值并进行统计学对比，但吴一龙教授指出，K 药治疗东西方人群确实显示效果不同，也确实看到了中国人群的数据更好，这值得深入探讨和进一步的研究。
在今年国庆前一天（9月30日），国家药品监督管理局（NMPA）基于 KEYNOTE-042 的研究结果，批准了K药单药一线治疗 EGFR（表皮生长因子受体）和 ALK(间变性淋巴瘤激酶) 基因突变阴性的、PD-L1表达 ≥1% 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的上市申请，意味着针对国内部分 NSCLC 患者免疫单药治疗可取代化疗作为一线治疗的选择方案。
K 药 还是所有 PD-1/PD-L1
PD-1 单抗初显的针对亚洲/中国人群的治疗优势是仅限于 K 药，还是这属于所有 PD-1（甚至 PD-L1 单抗）都具有的一个特征？
当前，除了 KEYNOTE-181 和 KEYNOTE-042 这两个临床研究为我们带来了 PD-1 单抗治疗中国人群的数据结果，另外一个具有说服力的研究是 CHECKMATE-078，第一个针对东亚人群，特别以中国人群为主的 PD-1 免疫检查点抑制剂在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的 IIIb/IV 期 NSCLC 的 III 期临床研究8。
该研究共入组 504 名鳞状和非鳞 NSCLC 患者（其中 451 例中国患者），按 2：1 随机分配接受纳武利尤单抗（n = 338）或多西他赛（n = 166）治疗。
针对中国人群亚组的分析结果显示纳武利尤单抗 (国内俗称「O 药」相比标准的二线化疗方案，中位 OS 延长了近 3 个月（11.9 个月对比 9.0 个月），降低 36% 的死亡风险。
CHECKMATE-078 的中国人群亚组研究结果与针对欧美人群的CHECKMATE-0179和 CHECKMATE-057 研究结果10非常一致，O 药二线治疗晚期 NSCLC 中国人群和西方人群之间没有差异，所降低的死亡风险数值基本是一样的（看下表）。
表五、CHECKMATE-078 和 CHECKMATE-017 &057 的 OS 数据对比 8、9、10
O 药在 CHECKMATE-078 研究中未能显示与治疗欧美人群的差异，是因为二线治疗的原因，还是因为不同 PD-1 单抗可能带来的临床结局不同，当前并无结论，还需要更进一步的研究。
KO 药在治疗食管鳞癌上也显示了不同的临床研究结果。
同在今年 ESMO 大会上，O 药二线单药治疗食管鳞癌的 III 期临床研究 ATTRACTION -3 也公布了结果11。
该研究旨在评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）治疗既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法难治或不可耐受的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌患者的疗效与安全性。
研究共入组了 419 例食管鳞癌患者，其中 401 例来自亚洲，占 96%，所以该研究数据反映了 O 药对于亚洲食管鳞癌人群的疗效和安全性。研究结果显示，与化疗相比，O 药在主要终点总生存期（OS）上表现出具有统计学意义的显著获益优势，死亡风险降低 23%（HR 0.77；95% CI：[0.62-0.96]；P = 0.019），中位 OS 延长 2.5 个月（O 药和化疗组的中位 OS 分别为 10.9 个月和 8.4 个月）。
图七、纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌相比化疗方案带来显著的 OS 获益 11
在今年的 CSCO 大会上，沈琳教授公布了 KEYNOTE-181 亚洲人群数据。K 药治疗亚洲食管鳞癌患者的中位 OS 在 10.0 个月，相比化疗延长了 3.5 个月，死亡风险降低 37% 12，优于 K 药治疗整体研究人群带来的 25% 的死亡风险降幅。
表六、KEYNOTE-181 治疗亚洲食管鳞癌结果与 ATTRACTION-3 结果的对比 11、12
作为大分子生物制剂的 PD-1 单抗，因为在结构设计、生产工艺等多个方面的不同带来不同的临床治疗疗效，甚至带来独特的不良反应也是完全可以被临床医生所理解。 另外一个典型的例子是最近的一个研究显示某些 PD-1 单抗可能会因「脱靶」激活血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）的信号通路而导致独有的毛细血管增生引起的血管瘤的高比例发生13。
PD-1 单抗的不同是否意味着仅有 K 药才「偏好」中国患者呢？根据现有循证医学证据，目前来看，确实只有 K 药的 KEYNOTE-181 和 KEYNOTE-042 研究结果显示出了这种东西方人群对 PD-1 单抗治疗的疗效差异。其它 PD-1 单抗或 PD-L1 单抗是否也在某些恶性肿瘤的治疗上具有这样的特性，仍有待循证医学证据来证明。
但是毋庸置疑的是， KEYNOTE-181 中国亚组数据不但让中国医生，而且让全世界的医生认识到，并承认免疫治疗存在人种差异。而这种差异的一个重要原因就是免疫治疗药物不像靶向治疗直接作用于肿瘤，而是需要重启宿主自身的免疫系统来对抗、抑制、杀死肿瘤，而不同人种的免疫系统必然不同。
今年 5 月，吴一龙教授团队在《Nature Communication》杂志发表了旨在探索中国肺腺癌和肺鳞癌基因谱和免疫浸润情况的 CHOICE 研究结果14。研究的一个结论是，中国人群的免疫基因组学与国外人群不同，其中关键的一个差异是与免疫治疗相关度高的第八号染色体在中国人群中缺失率高。 吴一龙教授指出，这些不同是否影响东西方肺癌患者对免疫治疗的不同反应值得进一步研究。
中国在肺癌、胃癌、肝癌和食管癌为全世界「贡献」了超过 50% 的新发患者，而这些瘤种，尤其是胃癌、肝癌和食管癌在西方国家的发病率比较低，因此，西方针对这些疾病的研究也比较少，这个领域的总体研究进展也就比较慢。相信中国医生和临床研究者未来在这些瘤种的免疫治疗研究领域可发挥巨大的能量，产出对于提升国内肿瘤患者长期生存具有深远意义的研究结果。
参考文献
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9. Brahmer J et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2015; 373:123-135
10. Borghaei et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627-1639
11.Cho B.C et al., Nivolumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ATTRACTION-3 Study；2019 ESMO
12.沈琳, 帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期/转移性食管腺癌或鳞状细胞癌:KEYNOTE-181亚洲亚组分析，口头报告, 2019 CSCO
13. Finlay WJJ et al., Anti-PD-1 SHR1210 aberrantly targets pro-angiogenic receptor and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs, 2019, VOL 11, NO. 1, 26-44
14.Zhang XC., Comprehensive genomic and immunological characterization of Chinese non-small cell lung cancer patients. Nature Communication, 2019. 5
文章内图片来源 | 丁客、站酷海洛
作者 | 丁客
编辑 | 锦程
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