瑞德西韦治疗新冠病毒肺炎临床试验方案解读总结

药时代编者按：

2020年2月12日，药时代邀请朱永红博士、吴吉华博士对备受关注的瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的肺炎的两项临床试验进行了解读。近4000位朋友们参加了直播，截止本文发布之时，本直播观看次数达到9416次。我们再次对朱博士、吴博士于百忙之中的爱心分享表示衷心的感谢！向广大朋友们的参与、支持谨表谢意！应朋友们的要求，我们对直播内容进行了整理、编辑，现在发布，供个人谨慎参考。

瑞德西韦针对轻中度新型冠状病毒患者随机对照试验

主讲人：朱永红博士

图片源自ClinicalTrials.gov

本页主要介绍了试验申办方为首都医科大学，合作方为中国医学科学院，主要研究者为曹彬教授。

本页中的另一个标准内容就是告知本试验信息阅读者，这项研究的安全性和科学有效性是研究申办方和研究者的责任。列出这一项研究并不意味着该研究已经通过了美国联邦政府的评估。参与本试验前，患者应当了解临床研究的风险和潜在的收益，并且与自己的医疗保健提供者进行沟通、交谈。

图片源自ClinicalTrials.gov

简明摘要

2019年12月，中国湖北省武汉市成为原因不明的肺炎爆发的中心。在短时间内，中国科学家分享了来自这些肺炎患者的新型冠状病毒（2019-nCoV，2020年2月12日，国际病毒分类委员会命名为SARS-CoV-19）的基因组信息，并开发了实时逆转录PCR（实时RT-PCR）诊断检测方法。
鉴于目前尚无针对2019-nCoV感染的特异性抗病毒疗法，根据瑞德西韦针对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究数据，该药物被认为具有抗新型冠状病毒的潜力。该随机对照双盲试验将评估瑞德西韦在患有轻度或中度新冠病毒感染的呼吸系统疾病的住院患者中的疗效和安全性。

详细说明

2019年12月，中国湖北省武汉市成为原因不明的肺炎爆发的中心。在短时间内，中国科学家分享了来自这些肺炎患者的新型冠状病毒（2019-nCoV，2020年2月12日，国际病毒分类委员会命名为SARS-CoV-19）的基因组信息，并开发了实时逆转录PCR（实时RT-PCR）诊断检测方法。

该疫情的爆发可能始于与大型海鲜市场有关的人畜共患传染病事件，该市场还交易活的野生动物，很快也已经发生了人际传播。2020年1月下旬，武汉市确定的2019-nCoV感染病例数显著增加，中国其它多个省份和国际上均有确诊病例。流行病传播阶段的数学模型表明，正在发生持续的人对人传播，R0值远远高于1，这是人类自持流行病所需的水平。

新冠病毒感染的临床范围似乎很广，包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重的病毒性肺炎，并伴有呼吸衰竭甚至死亡。尽管严重疾病的每次感染风险仍有待确定，可能与最初报告的10-15％不同，武汉大量感染导致了很多肺炎患者住院。从前驱症状（通常为发烧，疲劳，咳嗽）发展为需要补充氧气支持、机械通气的重症肺炎，或者在某些情况下，第二周内患者需要人工肺（ECMO）变得非常常见，此时病毒RNA被持续检测到。这为测试候选抗病毒治疗药物提供了机会。

这种新的冠状病毒以及以前SARS和MERS-CoV方面的经历，凸显了人类对冠状病毒疗法的需求，这种疗法可以改善临床结局，降低疾病进展的风险，加快康复速度，并减少对特别支持治疗和长期住院的需求。此外，如果2019-nCoV会在人群中成为大流行病和/或流行病，对轻度病例的治疗可减轻疾病持续时间和传染性，这也可能是有价值的。

鉴于目前尚无针对2019-nCoV感染的特异性抗病毒疗法，根据瑞德西韦针对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究数据，该药物被认为具有抗新型冠状病毒的潜力。该随机对照双盲试验将评估瑞德西韦在患有轻度或中度新冠病毒感染的呼吸系统疾病的住院患者中的疗效和安全性。

图片源自ClinicalTrials.gov

该页讲述的是试验设计。信息汇总如下：

什么叫干预性的临床实验？就是对疾病进行干涉后观察病人的临床症状、体征、药代动力学、药效学的变化，等。

什么叫四重盲法？就是受试者、医护人员、研究者及疗效评估者都不知道病人使用的是瑞德西韦还是安慰剂。所以四重盲法的试验能够最大程度地保证实验的有效性和结论的正确性。

从分组及干预而言，这个实验分成两个组：试验组及对照组。在这个实验组中，患者被给予瑞德西韦治疗，而在对照组中是安慰剂治疗。两个分组中的患者都接受背景支持治疗，所以即使是安慰剂组也并非没有任何治疗。

下表为两组用药情况：

图片源自ClinicalTrials.gov

主要终点（试验28天）：

临床恢复时间（最多为28天）。

临床恢复时间指从试验治疗开始，无论患者使用活性药物还是安慰剂，至患者体温、呼吸频率、血氧饱和度和咳嗽出现缓解症状的时间。

但需要注意，缓解维持一定要达到72小时，才被认为是真正的恢复时间。

归一化和缓解指标：

1. 体温：患者的额温或腋温≤36.6℃，口腔温度＜37.2℃，耳温或肛温＜37.8℃
2. 呼吸频率≤24次/分钟
3. 血氧饱和度：在室温下应该≥94%
4. 咳嗽：原中度、重度咳嗽患者应无咳嗽症状或轻微咳嗽症状

次要终点（试验28天）：

1. 所有原因造成的死亡；
2. 患者呼吸系统症状加重：病人的血氧饱和度＜94%、血氧分压与吸入氧气的浓度百分比≤300mm汞柱；
3. 退热时间，退热时间只针对在入组的时候有发热的患者；
4. 咳嗽：无咳嗽症状或轻微咳嗽症状；
5. 呼吸困难缓解的时间：缓解按照轻度或者无症状，只针对入院时呼吸困难为中度和重度的患者而设定的；
6. 给氧或无创通气的频率；
7. 上呼吸道样品经RT-PCR检测，结果转阴所需的时间；
8. 病毒载量曲线下的面积评估：面积减小意味着病情好转，反之为病情恶化；
9. 机械通气的频率：如果轻、中度病人在28天的试验过程中需要接受机械通气的频率增大，表明病人实际上是恶化了，在这种情况下，就需要考虑机械通气的频率这个指标。
10. 严重不良反应的频率

图片源自ClinicalTrials.gov

入组标准：

1. 年满18岁并签署知情同意书
2. 已确证患有新型冠状病毒的患者，不接受健康志愿者；
3. 肺部影像（应是指CT）表明有肺部损伤；
4. 症状表现：有发热现象，患者的额温或腋温≥36.7℃，口腔温度＞38℃，耳温或肛温＜38.6℃，或必须有以下症状之一：①呼吸加速，呼吸频率＞24次/分钟；②咳嗽；
5. 发病病程≤8天；
6. 同意被分至任意组别；
7. 参与本试验的同时不参与其它试验。

图片源自ClinicalTrials.gov

排除标准：

1. 医生认为本试验无法满足患者最大利益；
2. 试验人员有严重的肝损伤，如有肝硬化、肝纤维化或谷草转氨酶超过正常上限5倍；
3. 血氧饱和度＜94%，血氧分压与吸入氧气的浓度百分比≤300毫米汞柱（该现象表明呼吸系统受损，超出轻、中度的疾病程度定义）；
4. 对瑞德西韦过敏；
5. 肾功能不齐全、肾小球滤过率＜30毫升/分钟或接受肾脏替代治疗、血透、腹透；
6. 女性处于怀孕、哺乳期或妊娠反应为阳性者不得参与试验；
7. 72小时内需要转院的患者；
8. 入组参与试验前30天，接受过其它针对本疾病的治疗的患者或参与其它试验的患者不得再参与本试验。

图片源自ClinicalTrials.gov

本页显示联系人曹彬教授及其联系医生的通讯方式、试验编码、试验注册时间和试验信息更改情况。

瑞德西韦针对重度度新型冠状病毒患者随机对照试验

主讲人：吴吉华博士

图片源自ClinicalTrials.gov

重度患者试验的注册时间、背景介绍等与轻、中度患者试验的都是一致的。需补充的是，试验终点及为何选择随机对照等均与试验背景有关。

图片源自ClinicalTrials.gov

这个实验一共有452例受试者，是一个Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照多中心研究，评估瑞德西韦治疗住院的重度新型冠状病毒感染肺炎的成年人的有效性和安全性。

下表为两组用药情况：

图片源自ClinicalTrials.gov

主要终点：

临床缓解时间最多为28天。

临床缓解时间指从试验治疗开始，无论患者使用活性药物还是安慰剂，至患者临床状态缓解两个等级所需的时间。

但需要注意，缓解程度达两个级别且维持一定要72小时。

临床状态等级：

1. 出院
2. 住院但不需要吸氧
3. 住院并需要吸氧
4. 需住在ICU，且接受无创机械通气或高通量氧气
5. 需住在ICU，且需要人工肺
6. 死亡

举个例子，一个病人首先来住院的时候，他需要吸氧，但是经过一周的治疗，患者就出院了。缓解程度达到两个级别，则这一周时间为临床缓解时间。

次要终点：

1. 临床状态需在第7、14、21、28分别进行测定
2. 出院时间或NEWS2数值≤2且维持24小时
3. 所有原因造成的死亡
4. 机械通气的持续时间
5. 人工肺的通气时间
6. 吸氧持续时间
7. 住院时间
8. 上下呼吸道的检测样本的PCR结果转阴性的时间
9. 上下呼吸道的新型冠状病毒载量的曲线下的面积的变化
10. 严重不良反应的频率

图片源自ClinicalTrials.gov

入组指标：

1. 年满18岁并签署知情同意书
2. PCR为阳性，已确证患有新型冠状病毒的患者，不接受健康志愿者；
3. 肺部影像表明有肺部损伤；
4. 室温情况下，血氧饱和度≤94%或动脉血氧分压除以吸氧的浓度≤300mm汞柱
5. 发病病程≤12天
6. 同意被分至任意组别
7. 参与本试验的28天内不参与其它试验

排除标准：

1. 医生认为本试验无法满足患者最大利益；
2. 试验人员有严重的肝损伤；
3. 肾功能不齐全、肾小球滤过率＜30毫升/分钟或接受肾脏替代治疗、血透、腹透；
4. 女性处于怀孕、哺乳期或妊娠反应为阳性者不得参与试验；
5. 72小时内需要转院的患者；
6. 入组参与试验前30天，接受过其它针对本疾病的治疗的患者或参与其它试验的患者不得再参与本试验。

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1. 本活动由药时代爱心主办。演讲嘉宾应邀爱心分享。

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