药时代BD项目 | 新型第二代Trk抑制剂
Tropomyosin receptor kinase（原肌球蛋白受体激酶，Trk），又名Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。NTRK基因发生变异可导致Trk信号通路持续性激活，进而诱发癌症的发生。目前，FDA已经批准两款不分组织，不分瘤种的小分子Trk抑制剂，分别是Loxo/拜耳于2018年11月28日获批的拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101，商品名“Vitrakvi”）和罗氏/Ignyta于2019年8月16日获批的恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101，商品名“Rozlytrek”）。
但是，随着第一代Trk抑制剂在临床的使用，意料之中的耐药问题陆续出现，成为了新一代Trk抑制剂研发的焦点。LOXO-195为代表的第二代Trk抑制剂正在紧锣密鼓的研发之中。中国国内该方面的研究方兴未艾。2020年2月19日，贝达药业发布公告，宣布公司1类新药BPI-28592的临床试验申请被CDE受理。据官网介绍，BPI-28592是一种新型强效、高选择性的二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带NTRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。
我们相信，基于这一已被验证的靶点的新药研发将得到越来越多中国新药研发团队的关注。
今天，药时代推荐一款在研的二代Trk抑制剂，DT-BD-005。
DT-BD-005是基于现阶段Trk抑制剂的耐药缺陷而从分子的耐药机制入手合理设计的结构新颖的化合物。该化合物有望有效克服一代Trk的各种耐药机制，并且研究表明该化合物还可靶向ROS1，因此DT-BD-005是一个具有全新结构及全球自主知识产权的Trk/ROS1双靶点抑制剂。
作为一个结构全新的第二代Trk抑制剂，已有临床前数据表明DT-BD-005具有良好的成药性、活性和PK属性，具体如下：
显著地抑制TrkA、TrkB、TrkC 三个酶亚型（IC50小于10 nM） 可以抑制多种NTRK融合肿瘤细胞或融合后突变的稳定转染细胞系在体外培养条件下的生长，绝大多数的半数增殖抑制浓度（GI50）都在20 nM以下 能够显著地抑制细胞内TrkC磷酸化水平和下游信号通路胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化水平，抑制效果均优于用于对照的二代抑制剂 在NTRK基因融合后突变的模型中都表现出良好活性，且优于阳性对照药物 还可靶向ROS1，能显著抑制ROS1酶学、细胞学的活性。在ROS1融合的稳定转染细胞系的裸鼠荷瘤模型当中，显著抑制肿瘤生长，效果与克唑替尼相当
综合以上介绍，DT-BD-005是一款具有全球知识产权的Trk/ROS1双靶点抑制剂，有望成为同类最优的Trk抑制剂。
目前，该项目处于国内IND阶段。如果您对引进该项目感兴趣，欢迎与我们联系！我们将与您详细探讨。谢谢！
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