抗体偶联药物的时代来了吗？
The following article is from 科睿唯安生命科学与制药 Author 科睿唯安
文作者：PeLee Landenberger
中文翻译：袁树军
2020年2月，科睿唯安发布了《2020 Cortellis Drug to Watch-最值得关注的药物预测》年度报告，预测了11种将于2020年上市并且到2024年年销售额有望突破10亿美元的新药(重磅药物)。
入选《2020 Cortellis Drugs to Watch》重磅炸弹药物的三款肿瘤药中有两款是抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs)。ADC是一种高度靶向的癌症疗法，旨在使健康细胞保持正常状态，并消除癌细胞。ADC曾经是药物开发的死胡同，现在已演变成一个竞争激烈的领域。根据Cortellis，处于一期临床及更高研发阶段中的ADC候选项目共有57个。
自首个ADC药物获批以来，三年里只有四个项目进入市场。如何在安全性和疗效之间找到合适的平衡一直困扰开发人员。在《2020 Drugs to Watch》重磅炸弹药物列表中列出的三种肿瘤药物中，有两种是ADC，其中一种已经获得了FDA批准。
Enhertu (trastuzumab deruxtecan)
2019年12月，阿斯利康（Astrazeneca Plc）和第一三共制药公司（Daiichi Sankyo Co. Ltd.）的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）获得FDA加速批准，该ADC项目比审评时限早了几个月获得批准，并于1月在美国上市。本品获批单药用于使用过两种或两种以上靶向HER2的治疗方案后不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌。乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，每年新确诊患者约170万，其中4%至10%会发展成转移性，无法治愈的阶段。大约五分之一的乳腺癌患者是HER2阳性的，到目前为止，还没有治愈方法。
全球乳腺癌发病率和患病率
7th March 2020, Sourced from Incidence and Prevalence Database (IPD), a Cortellis soluton © 2020 Clarivate Analytics
该ADC项目用于治疗HER2高表达的肿瘤类型，治疗效果与肿瘤类型相关。由于在研的适应症包括胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，因此本品可能不仅仅是乳腺癌的治疗方法。
该项加速批准基于一项名为“Destiny”II期临床试验结果，试验招募了184名经过多线治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌的女性。接受Enhertu治疗的患者总缓解率为60.3%，中位缓解时间为14.8个月。对于Kadcyla（曲妥珠单抗-美坦新偶联物，罗氏）和Perjeta（帕妥珠单抗，罗氏）治疗失败的患者，本品仍然有效。
美国凤凰城的一位HER2阳性乳腺癌患者Joan Golden说：“Enhertu代表了HER2阳性乳腺癌患者的一种有希望的新选择。”Joan Golden正在与国际癌症倡导网络（International Cancer Advocacy Network）合作。
她告诉《BioWorld》，“令人欣慰的是，现在有很多公司涉足HER2药物领域，而且由于最近Enhertu药物获得批准，许多患者无疑拥有更多希望（breathing a lot easier）。”
“Exon 20 Group”是一个为EGFR、HER2插入突变或点突变患者服务的患者组织，该组织的主任Marcia K. Horn告诉《BioWorld》，Enhertu是受欢迎的补充。该组织中有患者参加了trastuzumab deruxtecan的（DS-8201a）临床试验，该试验针对非小细胞肺癌患者，包括HER2过表达的EGFR外显子20插入突变的患者，以及HER2外显子20插入的患者。
Enhertu可能有广泛的应用前景。Horn说，HER2外显子20插入突变包括25种影响男性和女性的癌症，本品的胃癌适应症在日本获得先驱审查认定（Sakigake），预计第一三共将在日本提交上市申请。所有胃癌病例中有一半发生在东亚。两家公司于2019年3月签署了一项价值69亿美元的全球合作协议，第一三共制药拥有日本的独家权利。合作双方也在寻找其他市场注册机会。
为使本品成为重磅炸弹药物，已经投入了巨资。根据2019年3月的交易，阿斯利康（Astrazeneca）向其日本合作伙伴支付了13.5亿美元首付款，并承诺额外支付多达55.5亿美元。
Enhertu已进入赫赛汀和其他针对HER2的疗法（如Perjeta和Tykerb，拉帕替尼，葛兰素史克公司）主导的市场，根据《Drugs to Watch》的分析，Kadcyla（T-DM1）是该市场上另外一个ADC项目，是直接竞争对手，能否找到与已确定市场地位的Kadcyla的差异化是关键。
Cortellis预测编辑Joan Tur说，要想成功并使其与竞争对手区分开来，该药物需在较早的乳腺癌环境中得到批准。目前有三项III期临床试验正在进行之中。
摩根大通（J.P.Morgan）分析师杰西卡·菲（Jessica Fye）写道，她认为“Enhertu在HER2表达的晚期癌症中树立了高标准。”
阿斯利康（Astrazeneca）表示，费用将因患者的体重而异，预计Enhertu的批发采购价为13,265.60美元。根据《Drugs to Watch》分析，今年的销售预测为0.5亿美元，到2024年将增至20.2亿美元。
抗体偶联药物未来五年销售预测
7th March 2020, Sourced from Cortellis CompetitiveIntelligence © 2020 Clarivate Analytics
Sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan是Immunomedics公司进展最快的候选药物，其为一种靶向Trop-2受体的ADC项目，Trop-2受体在许多实体癌中表达。本品可以将中等毒性药物SN-38直接递送至肿瘤组织。基于sacituzumab govitecan的充满希望的数据（promise），FDA授予本品突破性疗法认定，用于治疗已经接受过两种转移性疾病治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。TNBC很常见，占乳腺癌的15%至20%。
去年12月，FDA接受了重新提交的的BLA申请，寻求加快批准sacituzumab govitecan（IMMU-132）。依据优先审评，PDUFA的日期定为2020年6月2日。
抗体偶联药物“赛马图”即上市时间与成功率预测
7th March 2020, Sourced from CortellisAnalytics - Drug Timeline & Success Rates © 2020 Clarivate Analytics
该项申请是基于I/II期研究的数据，共有110位复发/难治性三线转移性TNBC患者参与该项试验。Tur指出，sacituzumab govitecan的疗效令人印象深刻，通过独立盲审得出的客观缓解率（ORR）为31%，其中包括6位完全缓解（CR）和28位部分缓解（PR），而本地评估的ORR为34%，包括3位CR和34位PR。先前接受过检查点抑制剂治疗的患者中，ORR为47%。
根据《Drugs to Watch》的分析，本品前景可观。由于目前TNBC缺乏合适的靶向疗法，同时化疗效果一般，本品可能被广泛采用并成为TNBC的标准治疗。
如果获得批准，预计今年的销售额将达到0.45亿美元，到2024年将急剧增长至12.7亿美元。
为了帮助支付该项目的开发费用，总部位于新泽西州莫里斯平原的Immunomedics在12月份的公开募股中筹集了约2.72亿美元，其净收益主要用于加速sacituzumab govitecan用于转移性TNBC适应症的美国商业化上市准备，同时扩展该候选药物的开发计划。
Sacituzumab govitecan已经开始走向世界，Immunomedics和Everest Medicines起草了独家许可协议，许可sacituzumab govitecan在大中华地区、韩国和某些东南亚国家开发，注册和商业化的权利。Everest Medicines是一家由C-Bridge资本支持的生物制药公司。
通过用于疾病早期阶段的治疗，来扩大潜在市场也是该计划的关键部分。例如，Immunomedics将与瑞士巴塞尔的罗氏控股公司合作评估PD-L1阻断检查点抑制剂tecentriq（atezolizumab）和sacituzumab govitecan联合用药的安全性和有效性，拟用于转移性或无法手术的局部晚期TNBC患者的一线治疗。作为罗氏癌症免疫治疗开发平台Morpheus的一部分，将进行开放标签，随机Ib/II期临床研究。另外，Immunomedics将和德国新伊森堡的GBG Forschungs-GmbH合作开发sacituzumab govitecan，用于治疗新诊断的乳腺癌患者，这些患者在标准的新辅助治疗中仍未实现病理完全缓解，该项三期临床试验名为Sascia，共涉及1200名高危患者。
Liso-cel (lisocabtagene maraleucel)
《2020 Drugs to Watch》列表中的非ADC癌症药物是百时美施贵宝（BMS）的lisocabtagene maraleucel，也被称为liso-cel或JCAR-017。这是一款静脉注射的靶向CD19的CART细胞疗法，针对大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其为经过专门设计的T细胞，可以寻找并破坏表达CD19的癌细胞。
去年12月，BMS提交了一项BLA，用于治疗至少经过两次先前治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者。
吉利德科学公司（Gilead Science）的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是首个获批的DLBCL CART细胞疗法，用于治疗复发性或难治性DLBCL，于2017年10月获得了批准。随后，2018年5月，诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）获批用于进行了两次或更多次全身治疗后的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤。
即使liso-cel优于Kymriah和Yescarta，但是仍然要面临每一个CART细胞疗法都必须面对的其他方面的挑战：“其中包括此类个性化疗法大规模生产的可行性，CAR设计本身的未知因素（例如：构建体的长度、铰链区的选择、目标表位的位置以及共刺激分子的选择，这可能会影响安全性和长期疗效），整个监管环境之间缺乏统一性，以及许多潜在的付款人难以承担的费用”Tur说：“从长远来看，应用新技术限制移植物抗宿主疾病的自体CART细胞也可能进入市场，这也对本品构成严重的竞争威胁。”
生产制造是CART细胞疗法获得成功的最大障碍之一。白血病和淋巴瘤学会的首席科学官Lee Greenberger告诉BioWorld，由于liso-cel是T细胞的特殊混合物，因此在制造过程中纯化它们的任务将非常复杂。
“通用版CART还有一段路要走。”Greenberger说：“谁知道，也许在一到五年内，我们就会看到它的比较数据”。
Greenberger指出，liso-cel的响应率看起来与目前批准的两个产品相似，“但看起来更安全”。他补充说，需要注意的是，关于疗效和安全性，尚无做头对头的比较。
Tur说，基于liso-cel具有与其他细胞疗法相比的差异化特征，本品有潜力成为anti-CD19项目中的同类最优（best-in-class）。
“该疗法是将CD4阳性辅助T细胞和CD8阳性细胞毒性T细胞按严格的1:1的比例制造的。” 他说，“这种组合物可以带来功效和安全性优势，包括更少的副作用，例如细胞因子释放综合征和神经毒性，这在其他CART细胞疗法中非常常见。”
该项分析指出，liso-cel在其他血液系统恶性肿瘤中也显示了初步活性。在 “TRANSCEND-CLL-004”CLL I/II期临床试验中，曾用依鲁替尼治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者的客观缓解率为81%。
本文选自Bioworld特别报告《2020 Drug to watch》欲了解英文原文，请登录Bioworld官方网站查阅：https://www.bioworld.com/drugstowatch2020
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