2020年即将上市的ADC药物及点评

特约撰稿人：马乐伟

2020年2月10日，科睿唯安发布了《2020最值得关注的药物预测》年度报告，预测了11种将于2020年上市并在2024年销售额有望突破10亿美金的新药。这11个药物中， 抗肿瘤药有2个，巧合的是，这2个药物都是抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）。此次，我们邀请马乐伟先生作为特约作者, 对这两个药物进行介绍和点评。

巧妙的“生物导弹”

抗体偶联药物（以下简称ADC），是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子偶联而成。从设计理念来看，ADC可利用抗体与抗原的特异性，将细胞毒性小分子“精准地”聚焦到靶细胞，进而将其杀灭。因像极了军事上的定位追踪导弹，业界也一直将其形象地称为“生物导弹”。

来源:https://www.adcreview.com

不过，因设计理念及其结构的特殊性，ADC的技术壁垒比一般生物药都要高。也正是因为如此，尽管经过了几十年的发展，全球目前也只有7个ADC产品获批，与这些年来化药及其他生物药成百上千的获批数量相比，ADC显得“凤毛麟角”。

今天介绍的两个主角——Enhertu和Sacituzumab govitecan就是ADC的最新代表。

1

Enhertu：抗Her2阳性实体瘤的新星

 

Enhertu原研公司为第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC。2019年4月，阿斯利康与第一三共就Enhertu签署的高达69亿美金的合作协议，让其名声大噪。同年12月，《新英格兰医学杂志》公布的II期临床数据，着实让Enhertu又火了一把。

从公布的数据看，在184位已经使用了两种或两种以上Her2阳性治疗方案后，病情仍有进展的不可切除或转移性Her2阳性乳腺癌患者中，Enhertu单药使用的：

1. 客观缓解率（ORR）为60.9%，疾病控制率达97.3%。

2. 中位缓解持续时间（DOR）达14.8个月。

3. 中位无进展生存期（PFS）达16.4个月。

在Her2阳性乳腺癌患者几乎用尽了所有Her2靶向药物仍不能控制疾病进展的情况下，Enhertu依然能够使近61%的患者得到缓解，其临床价值不言而喻。

正是基于以上数据，Enhertu于2019年12月获FDA加速批准。除了“加速批准”之外，Enhertu还获得了“快速通道、突破性治疗、优先审评”资格，可谓占尽先机。

除了已获批的乳腺癌三线治疗外，Enhertu还分别开展了与其前辈Kadcyla（恩美曲妥珠单抗），以及标准化疗“头对头”的III期临床试验，可谓信心满满。

其他实体瘤方面，Enhertu在胃癌中也表现出了积极的结果——2020年1月，阿斯利康宣布该药在Her2阳性胃癌上的II期临床达到临床终点。

除乳腺癌和胃癌外，该药用于结直肠癌、NSLCL以及联合PD1抑制剂的临床试验均在有条不紊的开展中。

基于多个积极的临床数据，Clarivate预测该药2024年的全球市场将突破26亿美金。

来源:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/27）

2

Sacituzumab govitecan:三阴乳腺癌的新希望

 

Sacituzumab govitecan原研公司为Immunomedics，是由靶向TROP-2蛋白的单抗hRS7和伊立替康的活性代谢产物偶联而成，目前处于Pre-registration阶段。该药一旦获批，将是TROP-2领域的First-in-class。

2019年2月，一篇来自《新英格兰医学杂志》的数据显示，在108名至少接受过2种治疗方案的转移性三阴乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan单药治疗的：

1.整体缓解率为33.3%，临床获益率达45.4%。

2. 中位缓解持续时间为7.7个月。

3. 中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，预计的总生存率（OS）为13个月。

虽然临床数据强劲，但遗憾的是，因CMC问题，FDA于2019年1月拒绝了该药的上市申请。不过，同年12月，Immunomedics向FDA重新递交了上市申请，目前暂定的PDUFA日期为2020年6月。

从作用机理来看，TROP-2在多种肿瘤细胞（如：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表达。理论上，该药对各种实体肿瘤均有治疗潜力。事实上，除三阴乳腺癌外，多项临床试验也在同步开展中：

在笔者看来，Sacituzumab govitecan的获批只是时间问题，而该药在众多实体瘤中的潜力也被寄予厚望。正如Clarivate预测，该药2024年将成为重磅炸弹，全球销售额预计12.7亿美金。

来源:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2020/2/27）

点评

 

从ADC药物的设计理念被提出那一刻起，科学家们就希望ADC能够部分解决裸抗体疗效不佳的局限性，同时弥补细胞毒小分子毒性太强而无法成药的缺憾。

把这个希望反映到临床上，可以发现，以Enhertu和Sacituzumab govitecan为代表的ADC药物，在肿瘤尤其是恶性肿瘤方面的优越性的确非常明显。

1. Enhertu是继罗氏Kadcyla之后第二个获批用于Her2阳性乳腺癌的ADC，不仅在晚期Her2阳性乳腺癌上表现强劲，也是最有潜力在胃癌、NSCLC等实体瘤上有所突破的ADC。

也正是其巨大的潜力吸引了行业翘楚阿斯利康（AZ）的青睐。

从策略上看，AZ在乳腺癌方面已经拥有戈舍瑞林, 阿那曲唑，氟维司群、奥拉帕利、度法鲁单抗等重磅产品。凭借这些产品，AZ也基本完成了从“内分泌治疗”到“DNA错误修复抑制”再到“免疫治疗”的全面布局，而Enhertu的加入，弥补了AZ在Her2阳性乳腺癌上的短板。AZ抗乳腺癌的版图进一步完善。

而第一三共作为Enhertu的holder，不仅获得了高达69亿美金的权益金，而且在AZ高度发达的肿瘤研发和专业营销体系下，Enhertu在其他肿瘤的临床试验会更快的推进，市场也会以更快的速度释放。

2. Sacituzumab govitecan成为TROP-2领域的First-in-class几乎已是板上钉钉之事，它的上市在为三阴乳腺癌的治疗提供新希望的同时，也证实了新靶点TROP-2在肿瘤上的潜力。

三阴乳腺癌一直以来就是乳腺癌中最令人头疼的类型：进展快，预后差，5年生存率不到15%，临床方案选择也非常有限。过去几十年，患者往往依靠副作用比较大的放疗和化疗。最近几年，除异常火热的PD1/PDL1抑制剂（帕博利珠单抗和阿特珠单抗）有些突破外，最有潜力的就是Sacituzumab govitecan。

此外，从研发的战略意义上来看，Sacituzumab govitecan在三阴乳腺癌上的成功，将极大地增加创新型靶点TROP-2在实体瘤上的信心。

参考文献：1.Modi, S., et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. 382, 610-621 (2019).2.Bardia, A., et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. 380, 741-751 (2019).