为什么针对肿瘤多重耐药基因试验会失败？《JEM》最新研究揭秘答案

⬆️ 扫描二维码，参加重磅直播！作者：细胞中心白泽  转自：上海细胞治疗工程技术研究中心药时代获得授权转载。衷心感谢！

对于癌症患者来说，体内的肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性，很大程度上也会对其它结构无关，作用机理各异的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，也就是多重耐药性（MDR）。MDR是一种独特的广谱耐药现象，会最终导致化疗失败。近期，一项针对与多重耐药现象出现有关的MDR1基因研究表明，抑制MDR1基因对癌症治疗效果不达预期，可能和MDR1基因影响T细胞的功能相关。

 作为目前主流的癌症治疗方法，化疗是临床上癌症患者常用的治疗方式之一。但是，目前在临床使用过程中存在的问题是：很多癌症患者在接受化疗一段时间之后很可能会产生耐药。而更加让人不愿看到的则是：癌症患者可能会产生多重耐药——这不仅意味着很多化疗药物都可能会失去效果，同时也意味着患者的预后往往更差。 因此，在过去的35年里，人们针对多重耐药可能产生的原因进行了深入的探索，并找到了和多重耐药性产生密切相关的几个基因，其中最主要的一种便是多重耐药性基因1（MDR1）——它可以帮助癌细胞将肿瘤杀伤药物运输到细胞外，从而影响抗肿瘤药物发挥作用。 但是遗憾的是，在如此长时间的临床试验研究中，针对MDR1基因的相关研究却并没有帮助人们在肿瘤领域取得相应的进展。这到底是为什么呢？在最新的《JEM》杂志上刊登的文章，或许可以给我们一个答案。

文章首页（图片来源：《JEM》官网）

人体内消灭癌细胞的主力军，其实是我们的细胞毒性T细胞，也就是CD8+ T 细胞，它可以识别并杀死癌细胞。人体内其他的免疫细胞也发挥着消灭癌细胞的作用，可以激活或者解除免疫细胞受到的抑制来帮助患者战胜癌症，这就是近二十年来炙手可热的癌症免疫疗法的原理。而与之对应的，如果我们体内的免疫细胞的能力下降，那么对抗肿瘤的能力也会下降。 如果把肿瘤比作一根刺向人体的长矛，那么免疫系统就是护卫人体的盾。如果矛过于强大的话，护卫人体的盾挡不住，肿瘤就会发生。我们本以为抑制MDR1基因可以削弱矛的攻击力，但是很不幸的，MDR1基因不仅会削弱矛的攻击力，同时也会降低盾的防护力，结果就是临床试验没有结果，最终失败。 MDR1基因在癌细胞中高表达，帮助癌细胞躲避化疗药物的追杀；但是，与此同时其在CD8+ T细胞表面也会高表达，因而抗MDR1药物也会阻断CD8+ T细胞的功能，从而导致其功能障碍，尤其是在对抗肿瘤发生的早期。研究证明：阻断MDR1基因的功能会影响CD8+ T细胞对于肿瘤的应答，同时也会影响人体内的长期免疫记忆，这很可能就是抗MDR1基因药物临床试验失败的原因。

MDR1基因的阻断会导致T细胞的功能下降，并影响人体的长期免疫记忆，图片为原理示意图（图片来源：参考资料1）

因此，在对抗肿瘤的道路上，我们除了降低肿瘤这根矛的杀伤性，还要注意提高盾的防卫能力。而削弱盾的药物从一开始就可能无法帮助我们战胜肿瘤，这为我们对抗肿瘤提供新的思路，同时也愈发让我们意识到免疫系统在对抗肿瘤过程中用的重要性。对于免疫系统了解的越深入，我们战胜肿瘤的希望便越大。

参考资料：

1、Physiological expression and function of the MDR1 transporter in cytotoxic T lymphocytes

2、Cancer drug resistance study raises immune red flags

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