新冠疫苗，mRNA为何得青睐?

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作者：朱行鹿溪 来源：美中药源

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新闻事件

4月16日，Moderna官网宣布获得美国政府生物医学高级研究署（BARDA）给予的4.83亿美元的支持，用于该公司针对新冠病毒的mRNA疫苗加速开发中从临床到生产的全过程。Moderna股票从发布消息至周五涨幅大概20%。

药源解析

据自然药物发现4月9号一篇文章报导，全世界目前一共有大概115个在研疫苗项目，主要分布在北美、中国、欧洲还有澳洲及日韩。其中78项有公开数据证实处于活跃开发阶段，并且有5项进入了临床试验阶段。中国三项，分别为武汉病毒所的腺病毒载体疫苗、武汉生物制品研究所和武汉病毒所的灭活疫苗以及北京科兴中维生物的灭活疫苗。美国两项为Moderna的mRNA疫苗以及Inovio公司的DNA疫苗。

目前中国开发的各种新冠疫苗遵从传统疫苗开发思路（减毒，灭活，重组亚单位），靠人工合成重组蛋白质作为抗原引起人体产生获得性免疫。而美国的这两个疫苗则是相对更新的技术，直接调控到蛋白质的复制层面，通过人工合成核酸药物，将药物递送至细胞内让人体自然合成对抗病毒的抗体。值得注意的是，这五项疫苗的研发都瞄准新冠病毒表面的S蛋白，试图在人体引入与S蛋白结构高度相似的抗原，产生相应抗体，从而得到对病毒的获得性免疫。

疫苗的研发是一个充满挑战的领域。直到今天，不是每一种病毒对应的疫苗都研发成功。很多我们熟悉的病毒，比如HIV病毒，流感病毒至今没有疫苗。其背后有很多复杂因素。首先人群中有多少人可以产生应答。新冠病毒大概有30%的病人治愈后体内并没有检测到抗体，令人担心疫苗对有些人群可能无效。再者HIV疫苗研制过程中就发现，病人体内检测到抗体，但是抗体的数量不足以避免二次感染，临床试验结果和安慰剂逼平，导致临床失败。这个情况和目前新冠的类似，有报道称在治愈病人体内发现病毒与抗体共存，或者病人体内有抗体没有病毒，所以不清楚是否会被二次感染。如果活病毒本身都没有让病人产生足够的抗体抵抗二次感染，那么疫苗能产生足够抗体对抗病毒来袭的可能性要更低。

产生的抗体能够持续多久也是一个疑问。所以疫苗能否有效，而且效果如何会是一个需要谨慎验证的问题。很多类似冠状病毒尽管已经感染多数人，但这些人仍然经常会被重复感染，比如流感，初步推断新冠疫苗将不会是终身免疫的类型。新冠比流感严重很多，如果要每个季度根据病毒变异更换疫苗，或者经常给药，代价将很大。目前全世界对新冠病毒的检测很多是抗体试剂，其检测原理决定了抗体浓度数据的误差率偏大，而且浓度数据和免疫程度还没有办法建立可靠相关性，这也为临床试验的终点标定提供了难度。在HIV疫苗研发中也发现，有的蛋白会造成病毒感染情况恶化，因为蛋白恰巧可能被病毒利用成进入细胞的帮凶，称为抗体介导增强 ADE（antibody dependent enhancement）这也是新冠疫苗临床试验一个需要验证的问题。中国的疫苗目前有报道在恒河猴身上效果良好、没有发生ADE，但这些情况都需要临床数据进一步验证。

mRNA这个技术起始于90年代，当时证明在小鼠中注入mRNA后可以产生该基因编码的蛋白质，之后进展缓慢。直到进入21世纪技术进步解决了两个瓶颈问题才得以快速发展，即利用非病毒载体脂质递送技术解决mRNA成药稳定性和人体免疫系统对mRNA药物排斥问题。

相比于DNA疫苗，mRNA疫苗更为直接，不需要进入细胞核也不会参与DNA结构改造，因而机理更简单也更安全。相比于传统疫苗，mRNA药物的设计不需要病毒株，只需要病毒的基因序列。而且mRNA药物，无需细胞培养或者动物源基质，生产过程比蛋白质简单，所以成本更低。同时mRNA属于人体细胞内自有物质，可以自然降解无代谢毒性。如果病毒变异，修改mRNA的结构比修改蛋白质结构容易很多。因此mRNA疫苗最大优势还是速度，这对于突发疫情显然是一个巨大优势。

但是mRNA这个技术目前没有批准的药物，2017年Curevac的mRNA癌症疫苗临床二期失败，引发公众对mRNA免疫原性不足的担心；而Moderna也曾经有过Zika疫苗临床显示不能引起人体足够的免疫原性，随后需要修改设计。这些都可能是新冠疫苗研发可能的绊脚石。另外也有报道描述新冠病毒表面糖基化非常丰富，这个结构造成疫苗的研发非常困难。目前所发表的文章对病毒糖基化的研究结果各异，说明这部分情况复杂。著名分析师Geoffrey Porges认为尽管有一百多个疫苗项目，但每个成功率都很低。2-3年之内能发现有效新冠疫苗已经是最乐观估计。

即使发现有效疫苗大规模生产也是一个大问题。一旦疫苗研发成功，全世界对疫苗的需求量将会史无前例的巨大。重组基因蛋白一般产量不高是个问题；mRNA，尽管生产起来比重组蛋白快产量也不算高。所以需要多个研发成功的项目来加大产量供应需求。Moderna宣传将立即在生产部门增加150号人手，而且相关人员实行三班倒以加速临床开发，为后续生产做准备。两疫苗巨头葛兰素还有赛诺菲已经发出合作开发申明，并愿意与其他开发商分享其领先的佐剂技术，将打开人类开发新药合作的新局面。

目前疫苗研发在世界均分布在较发达国家，开发出来以后如何做到分配到落后国家也是一个大家关注的问题。盖茨基金会是Moderna的投资方之一，NIH也是其积极合作对象，如果研发成功，相信mRNA疫苗会有渠道造福其他落后地区的人民。开发过程中动物试验，临床试验都是同步进行的，其速度创记录给业界带来新的做事方式和标准；虽然有来自各方对于安全性的质疑，如果证明效果积极，估计会对以后的紧急药物开发影响深远。由于开发过程中需要用P3实验室，对参与项目的国家在实验室管理和配备的能力也是一种挑战，相信此后会对传染病的研究不论是投入还是水平都起到一个促进作用。

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