本土创新药企将面临更显著竞争压力！CDE重磅发文，境外创新药、改良药等将迎来政策利好

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从政策的引导来看，无论是通过境外药品在国内启动多中心临床，还是仿制药的数据参照境外已上市国内未上市的药品，都是在推动境外临床有效的药品加快在国内上市。而对国内创新药企业来说，很显然竞争压力将更为明显。

2020年4月30日，国家药监局和药品审评中心发布了多个药品注册相关的征求意见稿，行业戏称“五一大礼包”。对具有临床需求的境外创新药、改良药，中药复方和高端的仿制药，政策利好明显。并且一系列的流程优化让整个药品注册、生产流程更加具备可执行性。本文主要针对化学药品受影响较大的类别进行分析。 

境外上市药品

无论是化学药、中药还是生物制品，都是按创新药、改良型新药和仿制药这样的分类做主要划分的，然而化学药却还把境外上市的药品即以前的“进口”分类给独立分类了，中药还是生物制品下面再根据具体情况分境外和境内。

2018年由于对境外数据的认可，对境外临床急需用药的加快审评审批多项政策的利好之下，2018年境外上市的原研药品大批量在国内上市。

CDE发布的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求（征求意见稿）》，根据药品性质以及种族差异等，确定了4种可以减/免临床试验情况，以及1种可以直接批准上市的情况。

相较于2018年国家药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，征求意见稿有明确的可使用范围药品，可执行性更强。

具体来说，4种可以减/免临床试验情况有3种和境外原研药品直接相关。

第一种是对于境外原研药品经评估认为该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免临床试验。全球数据可支持药品安全有效性，且不存在种族因素影响时，可接受国外数据作为支持中国上市的证据之一。

这一种数据如果境外原研药品的全球数据中已有中国人群PK、和/或PD、有效性和安全性数据，经分析认为其用于中国患者的获益大于风险的，可直接批准上市。

境外原研药品经评估认为该药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，可考虑开展相关桥接性临床试验。全球数据缺乏种族因素影响相关研究和数据的，应开展必要的PK和/或PD，有效性和安全性研究，以支持该药品上市申请。如全球数据可支持药品安全有效性，但存在种族因素对安全有效性评价影响的，则应开展剂量探索和确证性临床试验，以支持该药品的上市申请。

境外原研药品经评估认为该药品安全有效性数据不充分的，应考虑按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验。

整体来看，从政策角度出发，国家药监局鼓励境外上市新药在国内同步启动全球性临床试验。

如果在境外未上市前同步申报中国上市就可以获得创新药的身份，创新药的身份好处主要在于数据保护（监测）。

2016年版的《中华人民共和国药品管理法实施条例》第三十三条、第三十四条曾提到过：

“国务院药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过5年的监测期；在监测期内，不得批准其他企业生产和进口”；“国家对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，任何人不得对该未披露的试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。自药品生产者或者销售者获得生产、销售新型化学成份药品的许可证明文件之日起6年内，对其他申请人未经已获得许可的申请人同意，使用前款数据申请生产、销售新型化学成份药品许可的，药品监督管理部门不予许可；但是，其他申请人提交自行取得数据的除外”。

由此可见，创新药的身份和境外已上市的原研药品相比，前者政策上有明显的倾斜。

根据2018年药监局曾经发布《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》，使用境外数据但无中国患者临床试验数据申请新药上市的所获得的数据保护期，是具备中国开展的临床试验数据所获得的的数据保护期1/4时间；补充中国临床试验数据的，对应给予1/2时间的数据保护期。但《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》暂无正式稿发布，目前境外上市的药品的保护主要来自于专利的保护。

境外原研药的加速上市，一方面有利于国内患者的用药可及性，另一方面必然对me-too同靶点的国产新药形成竞争。而且，医保部门有可能根据疗效、价格对同靶点的新药进行竞价进医保从而控制进入医保目录的名额，境外原研药的政策利好对国内创新药企业必定形成竞争压力。

第二种则是国内已上市药品增加境外已批准新适应症的。

若原研药品在中国已获批准用于某适应症5年以上，增加境外已批准的其它适应症的情形，还需要同时满足一系列条件。因此，如考虑采用境外数据支持新适应症申报时，还应针对性开展该药品对于中国临床分离株的体外抑菌试验等作为支持性证据之一；递交的临床试验数据可供临床试验现场核查或提供了国外先进监管机构（欧盟EMA、美国FDA、日本PMDA）核查相关证明性文件以支持该临床数据真实、可靠、完整，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验。

值得注意的是国内已上市药品增加境外已批准新适应症的，疾病病因、病理变化等差别较大（例如：抗凝药品用于心血管疾病和下肢深静脉血栓性疾病；免疫抑制剂用于皮肤疾病、消化系统疾病、风湿免疫疾病、肿瘤等）；原研药品对于不同适应症疾病的疗效差异较大（例如：TNFα抑制剂在不同适应症中的疗效存在较大差异）等情形，通常不支持采用境外数据批准新适应症申请。

实际上国内目前超适应症使用，或者是需要增加境外已批准新适应症最多的药品就是抗凝药品用于心血管疾病和下肢深静脉血栓性疾病；免疫抑制剂用于皮肤疾病、消化系统疾病、风湿免疫疾病、肿瘤药。其中对于抗肿瘤药企业影响最大，预计除了属于罕见病的肿瘤可以被认可境外临床数据，其余产品都还是都要有国内的临床数据。

第三种是境外已上市复方药品的单药均在国内上市。

这类复方药品的已上市单药完成的中国患者临床试验数据和境外临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；所递交的该复方药品境外临床试验研究符合国内外复方药物临床研究相关技术指导原则建议，且相关临床试验数据可用于充分评价其安全性和有效性；所递交的临床试验数据可供临床试验现场核查或提供了国外先进监管机构（欧盟EMA、美国FDA、日本PMDA）核查相关证明性文件以支持该临床数据真实、可靠、完整。可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验。

预计COPD、哮喘、糖尿病、高血压等产品的复方产品如果此前未在国内进口预计短期内都会申报上市。

境外改良药

本次注册分类征求意见稿将境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市都归属为5.1类。过往境外上市的改良药究竟属于5.1类还是5.2类一直存在争议，一方面它不属于原研药品，另一方面它又不和原研药品完全一致，不能完全属于仿制药。

临床优势可能会成为境外改良药的拦路虎，因为国外的法规并没有强制的“临床优势”，况且临床优势的判断标准如何也暂未明确。

《境外已上市境内未上市药品临床技术要求（征求意见稿）》对国内已上市药品增加境外已批准新剂型、新给药途径、新规格类改良药提出可以减/免临床试验的情形：原研药品在中国上市5年以上，增加新剂型、新给药途径、新规格用于原研药品已批准适应症的情形，如同时满足已上市原研药品完成的中国患者临床试验数据及境外临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；递交的该化合物新剂型、新给药途径、新规格境外临床试验数据可用于充分评价其用于相同适应症人群的安全性和有效性；递交的临床试验数据可供临床试验现场核查或提供了国外先进监管机构（欧盟EMA、美国FDA、日本PMDA）核查相关证明性文件以支持该临床数据真实、可靠、完整，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验。

由此可见，境外改良药如果在境外的研究透彻，在国内减免临床试验还是非常有可能，但是如果临床数据和原研相比只有非劣没有优势，是否可以从提高患者给药的依从性、减少不良反应、对患者的获益大于风险等理由作为立题依据。否则，水至清则无鱼，改剂型能做到显著性的临床优势的产品可能比创新药更难。

仿制药

境外原研药品如有充分证据证明无效或安全性问题严重的，则不批准其在中国开展临床试验。值得注意的是，征求意见稿提到临床数据来源不仅仅只关注注册的临床试验数据，还有上市后临床数据，包括国外监管机构对原研药品的动态评估。因此，国内在立项仿制药产品的时候就必须考虑境外已经退市，特别是因为安全性退市的产品是否值得立项。

征求意见稿对境外已上市境内未上市药品的仿制药临床试验要求有了新的方向，对于一直以来困惑的新三类药品临床试验怎么做有了解答。需考虑原研药品临床评价结果及制剂学两个方面的因素。基于原研药品临床评价的结果，开展必要的中国患者人群临床试验的考虑与原研药品临床试验要求考虑一致。这意味着新三类仿制药的临床数据可以“参照”境外已上市的原研药，是否需要补制剂学和临床研究资料，取决于境外上市原研药品的研发质量。

对于化学仿制药来说，本次法规的变更主要是流程方面的，例如仿制药的注册申请，原则上应在所选参比制剂纳入参比制剂公布目录后提出，所选参比制剂未纳入参比制剂目录的，在申报前应与药审中心沟通交流并达成一致意见后方可提交。这意味着哪个仿制药有人在做了业界都一清二楚，企业也可以先做完药学部分的研发在生物等效性研究启动前的合理时间内申报参比制剂，企业可以赢得时间但要面临所选择的参比制剂可能不被认可的风险，这风险预计企业会通过沟通会来规避。

仿制境内已上市药品所用的化学原料药可申请单独审评审批，申请单独审评审批的化学原料药审评时限为200个工作日，这类原料药获批有利于打破制剂-原料一体化企业对原料的控制。

变更原料药的供应商的流程的明确可以视为本次亮点，变更制剂所用原料药的供应商按风险分为重大变更、中等变更。中等变更中原料药的物理特性和杂质状况等需保持一致，且对制剂质量无影响。中等变更需要对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较变更前后原料药的杂质状况、原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等保持一致。对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。对采用变更后原料药生产的一批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。

若原料药的物理特性和杂质状况并不一致，对制剂质量有影响就属于重大变更，重大变更必要时需考虑进行体内生物等效性研究。这意味着更改原料药的供应商只要属于中等变更有望不需要进行体内生物等效性研究，这意味着非制剂-原料企业可能会在申报注册时就会2家及以上的企业的原料药厂家的产品同时申报备案。

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