EGFR这一突变，武田、强生均有布局

15%的欧美非小细胞肺癌患者和30%的亚洲患者携带EGFR突变，市场巨大。常见的EGFR突变抑制剂（EGFR TKI）包括第一代吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），第二代阿法替尼（Afatinib），达克替尼（Dacomitinib），第三代奥西替尼（Osimertinib）等。EGFR TKI显著延长了绝大部分EGFR突变患者的无进展生存期和总生存期。尤其是第三代药物Osimertinib，不仅可抑制大部分原发型EGFR突变，更可抑制获得型耐药的EGFR T790M突变。
然而，EGFR突变形式各异，并不是所有突变都对EGFR TKI敏感。EGFR激酶的活性中心由19-21号DNA外显子编码。常见的EGFR突变为21号外显子编码的858位亮氨酸突变为精氨酸（L858R），以及第19号外显子编码的氨基酸缺失（主要为747位-750位的LREA四个氨基酸的全部或部分缺失）。这两种突变类型占全部EGFR突变的比例为85%，被称为经典EGFR突变，对传统的EGFR抑制剂敏感。
图1. 常见EGFR突变类型及其发生频率(参考文献1) 少量EGFR突变不属于经典突变，其中，发现较早的20号外显子插入突变（以下简称EGFR exon20）约占所有EGFR突变类型的4%。它是一组突变类型的统称，包括A767-V769dup，D770-N771insNPG等。 图2. 常见EGFR20号外显子插入突变类型及其发生频率（参考文献4）

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EGFR 20号外显子插入突变的类型和临床表现

已经上市的EGFR抑制剂对20号外显子插入突变的治疗效果都比较差。在体外抑制实验中，IC50大大高于经典EGFR突变（表2）。在临床上，患者的客观缓解率普遍低于20%，无进展生存期小于3个月。在少数个例研究中，Cetuximab和EGFR小分子抑制剂联用，虽然能获得较高的ORR和较长时间的PFS，但入组人数往往很少，不具有参考价值（表1）。因此，目前仍然没有针对EGFR exon20插入突变的疗法被FDA批准。
表1. 主要EGFR抑制剂对EGFR exon20的临床效果（参考文献1）
表2. 部分EGFR抑制剂对EGFR exon20的体外IC50浓度（参考文献4）

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EGFR 20号外显子插入突变的结构特点

晶体结构显示，EGFR exon20突变对EGFR的催化活性中心有双重影响：
1.EGFR exon20插入后，催化活性中心守门员残基T790的位置和结构，变得与获得性耐药突变T790M类似，导致其与ATP的亲和力增加，与经典EGFR抑制剂的结合能力下降；
2.EGFR exon20 插入后，在α-C helix的C端形成一个突起，将α-C helix推入药物结合口袋，此外，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，不仅迫使EGFR处于激活位置，而且使得催化活性中心被两个刚性结构锁闭，阻碍了其他药物进入。
早期的药物EGFR exon20药物开发主要依靠化合物库大规模筛选，方向性较差。新一代药物设计遵循计算机模拟下的结构优化原则。由于刚性α-C helix的存在，EGFRexon20新药设计一般采用小而灵活的喹唑啉衍生物等结构，可能对EGFR exon20具有更好的抑制效果。
图3. EGFR催化活性中心晶体结构（参考文献2）
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主要候选药物

1. Poziotinib

Poziotinib最初是作为普通EGFR抑制剂开发的，早期临床实验显示其对常见EGFR突变患者的效果一般。不过在亚组分析中，发现其似乎好像对EGFR exon20有点效果。该品种最初由韩美研发，全球（除中国和韩国地区）权益授权给美国光谱制药，中国权益授权给绿叶制药。
在2018年的WCLC会议上，光谱制药公布了Poziotinib的II期临床实验ZENITH20结果(NCT03318939)。
该研究包括七个队列：其中队列1先期纳入50名EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者；队列2纳入30名HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者。入组患者允许既往接受≥1线的全身治疗方案，无脑转移病症。结果显示：44名EGFRexon20患者的未确认的ORR为55%，中位PFS为5.5个月。12名HER2 20外显子突变阳性患者的ORR为50%，中位PFS为5.1个月。
不过，在2019年底的更新数据中，队列1患者扩展到115人后，确认的ORR仅仅为14.8%，疾病控制率为68.7%，中位缓解时间为7.8个月，未达到第一终点。在2020年，zenith20实验还有第二组和第三组的病人数据要公布，不过成功率已经大大降低了。 

2. Mobocertinib

Mobocertinib由日本武田制药开发。于2019年ASCO公布了I/II期临床实验结果（NCT02716116）。 共入组137名NSCLC患者，其中包含28名EGFR外显子20插入突变患者。患者接受每日一次160mg的Mobocertinib，安全性良好。EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%，疾病控制率为86%，中位PFS为7.3个月。
这项实验允许纳入脑转移患者，在EGFR外显子20插入突变的患者中，12名患者在基线时有脑转移，16名患者无脑转移。两组患者（有脑转移 VS. 无脑转移）的ORR为25% VS. 56%，PR为25% VS. 56%，SD为42% VS. 44%，疾病控制率为67% VS. 100%，中位PFS为3.7个月 VS. 8.1个月。
单从这个数据看，Mobocertinib在exon20患者中的疗效不如传统TKI在EGFR经典突变中的疗效，但是对目前无靶向药可用的exon20患者来说，也是一个巨大进步。基于这点，FDA授予Mobocertinib突破性疗法，takeda也开启了大型III期临床实验。

3. Osimertinib

Osimertinib最初为T790M获得性耐药突变设计，在今年ASCO会议上，Osimertinib针对EGFR exon20的II期研究结果NCT03191149公布。20名入组患者使用双倍剂量（每日160mg）的Osimertinib，ORR为25%，中位PFS为9.7个月。
与Mobocertinib相比，虽然Osimertinib的ORR较低，但是病人一旦对Osimertinib敏感，可以获得较长的PFS。由于EGFR exon20本身由多种突变组成，推测Osimertinib也许只能靶向少数几种EGFR exon20突变。进一步亚组分析将带来更精确的获益人群定位。

4. Amivantamab

Amivantamab由强生开发，是一款EGFR和MET双特异性抗体，设计机制并不特别针对EGFRExon20。不过在代号CHRYSALIS（NCT02609776）的临床I期研究中，39名EGFR Exon20患者获得36%的ORR和8.3个月的中位PFS。FDA因此授予Amivantamab突破性疗法称号。

5. Luminespib

Luminespib是分子伴侣Hsp90的抑制剂。临床前研究表明，HSP90可能与EGFR 20号外显子突变蛋白相互作用，帮助突变EGFR折叠出正确的三级结构，维持蛋白质的稳定性。因此，Luminespib开展了针对EGFR 20号外显子插入突变的NCT01854034二期临床。29名EGFR 20号外显子插入突变患者中有5例（17%）获得部分或完全缓解，但中位无进展生存期（2.9个月）和总生存期（13个月）均较短，同时显示一定程度的眼部毒性。没有再往前推进。 表3. 主要EGFRexon20候选药物临床效果

6.其他早期阶段候选药物

CLN-081由Taiho制药研发，是EGFR exon20的直接抑制剂。目前该化合物推进到临床I期（NCT04036682），还没有相关治疗数据。 TAS6417、Compound 1A等都是针对exon 20直接设计的小分子抑制剂。计算机模拟结构分析表明，他们都可以结合与exon 20的C797位，以抑制EGFR exon20的自我激活。临床前研究都显示了较好的疗效。

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结语

EGFR经典突变的药物较多，为携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择。然而经典EGFR突变药物市场逐渐饱和，越来越多制药公司开始着手开发EGFR exon20插入突变药物。要想改变EGFR exon20患者无药可用的现状，还有很长的路要走。首先，目前为止，我们对EGFRexon20的认识尚浅，大多数EGFR exon20药物的临床表现仍差强人意，长期临床获益仍需进一步探索。此外，EGFR exon20包括多种不同类型突变，具有分子异质性。不同的EGFR exon20突变患者是否都能对一种抑制剂产生普遍反应，仍有待证实。

相信会有更多的实验室和制药公司注意到这个小众群体，加入到EGFR exon20突变药物的开发队伍中，尽快满足这少数患者的需求。

参考文献

1. Vyse, S, Huang, P. Targeting EGFR exon20 insertion mutations in non-small cell lung cancer Signal Transduct Target Ther, 2019

2. Robichaux, JP, Elamin, YY, Tan, Z, et,al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20 selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat med, 2018

3. Yasuda, H, et al. Structural, biochemical and clinical characterization of epidermal growth factor     receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med, 2013

4. Yasuda, H, Kobayashi S, Costa D.   EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet oncol, 2012

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