经过工程改造以表达靶向CD19的CAR-T细胞疗法，已在多项临床试验中实现了对白血病的有效治疗。然而，CAR-T细胞疗法可能会导致乙肝病毒（HBV）的激活，可能诱发暴发性肝炎。因此，乙肝病毒感染者通常被排除在这些CAR-T临床试验外。
乙肝病毒（HBV）感染是亚洲和西太平洋国家的高流行病，估计患病率高达8.83％。据估计全世界有3亿乙肝病毒（HBV）感染者，中国是世界乙肝第一大国，有超过8000万乙肝病毒（HBV）携带者。因此，会有许多准备接接受细胞疗法的乙肝病毒携带者面临挑战。目前，关于CAR-T细胞治疗伴有HBV感染的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的安全性和有效性的报道仍然有限。近日，广东省人民医院血液科翁建宇教授团队等在 Leukemia 杂志发表了题为：The efficacy and safety of CAR-T cell therapy in patients with refractory ALL and concomitant HBV infection 的研究论文。为了评估乙肝病毒（HBV）感染对CAR-T细胞疗法的影响以及暴发性肝炎的风险，研究团队回顾了此前进行的临床试验中3例伴有乙肝病毒（HBV）感染的复发/难治性B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的治疗情况。这些患者接受了CAR-T细胞的分剂量输注（总共5×10E5细胞/kg体重，第1天为10％，第2天为30％，第3天为60％）。输注CAR-T细胞后，定期进行常规肝炎筛查，HBV DNA监测和预防性治疗，以预防暴发性肝炎。在此，在随访的前6个月每月进行一次HBV监测，此后每3个月监测一次。在随访的第一个月中，每3天进行一次ALT、AST和胆红素的检测，并根据临床要求延长时间间隔。患者连续接受预防性恩替卡韦或替诺福韦治疗。我们将HBV复活定义为与基线值相比增加≥100倍的HBV DNA。在CAR-T细胞治疗后的随访期间，三名患者均未经历HBV激活。随着替诺福韦的连续给药，患者1的HBV DNA在CAR-T细胞治疗后的前半个月迅速下降，然后以较慢的速度下降。CAR-T细胞治疗三个月后，他的HBV DNA水平降至并一直维持在不可检测的水平，直到因白血病病情复发导致死亡为止。患者2直到其最后一次随访（2年随访）一直保持着未检测到的HBV DNA水平，患者3也具有未检测到的HBV DNA直到他因白血病复发导致死亡。对于血清ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草转氨酶），患者2和3在前半个月出现一个小的高峰，并且水平下降至稳定的低水平。这些数据表明在这三例患者中未观察到明显的HBV激活。为进一步阐明CAR-T细胞在治疗HBV阳性或阴性患者时的体外活性，研究团队向NCG（NOD-SCID-IL2rg – / –）小鼠静脉注射NAML6-ffLuc，以建立异种移植白血病模型。这些白血病小鼠接受了两次静脉注射。在第2天和第8天注射2×10E6的CAR-T细胞，然后进行连续生物发光成像。正如预期的那样，用GFP-T细胞治疗的小鼠很快就死于肿瘤疾病，仅存活了很短的时间，不到1个月。相反，两种类型的CAR-T细胞疗法（CAR-T HBV [+]或CAR-T HBV [-]）都可以消除大部分肿瘤负担。与GFP-T对照相比，HBV+和HBV-的CAR-T细胞始终显示出几乎相等的生存优势。此外，两个CAR-T细胞都可以根除血液中的CD19原始细胞。CAR-T细胞治疗后的副作用细胞因子风暴（CRS）的关键诱导物IL-6的表达水平在HBV+和HBV- CAR-T治疗的小鼠中增加类似。这些结果表明，CAR-T细胞的体外肿瘤清除功效并未受到HBV感染的损害。总之，CAR-T HBV阳性细胞在体外和离体均显示出同样有效的消灭肿瘤功效。这一初步临床结果表明，在密切监测HBV DNA和肝功能的情况下，来自HBV阳性患者的CAR-T细胞也发挥了有效的抗白血病作用，而不会引起HBV激活。值得注意的是，这些患者在CAR-T细胞治疗之前接受了适当的抗病毒药物治疗，例如恩替卡韦和替诺福韦，需要进一步评估适当的持续时间。此外，由于这项研究是一项回顾性试验，因此有必要进行多中心前瞻性试验。尽管有这些限制，这些试验依然表明，对于难治性/耐药性白血病患者，乙肝病毒（HBV）感染可能不是CAR-T细胞疗法的绝对禁忌症，应适当给予有效的抗病毒药物治疗。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0952-4
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