肿瘤细胞能“挟持”NK细胞，协同TIGIT等靶点抑制剂能预防乳腺癌转移

NK细胞即自然杀伤细胞，是人体免疫细胞大家族中的重要成员，具有强大的抗肿瘤和抗转移活性，能有效抑制癌细胞。但是，现在研究人员发现肿瘤细胞不仅能“挟持”NK细胞，还能驾驭NK细胞为其所用，促其转移。他们认为DNMT抑制剂和受体阻断抗体（抑制剂）联合使用能激活NK细胞活性，从而预防乳腺癌转移。这项研究成果发表在 Journal of Cell Biology上。

（来源：Journal of Cell Biology）

在本研究中，研究人员发现正常的NK细胞（hNK）可以杀伤乳腺癌细胞，但是裸露在肿瘤细胞中会使NK细胞（teNK）丧失细胞毒性，并帮助乳腺癌细胞转移。研究人员利用RNA测序技术分别分析了FVB/n和MMTV-PyMT老鼠的hNK细胞和teNK细胞，发现在上调或下调两倍的阈值和错误发现率低于5%的情况下，teNK细胞和hNK细胞之间有 2604个基因发生表达差异。与正常NK细胞相比，teNK细胞增加了1574个基因，减少了1030个基因。RNA-seq数据的分析还显示，与hNK细胞相比，teNK细胞中失活受体的表达增加。

图 | 在hNK细胞和teNK细胞之间的基因表达差异（来源：上述论文）

随后，研究人员利用候选免疫疗法逆转teNK细胞促进乳腺癌细胞扩散这一现象。研究显示，用PD-1抑制剂无法抑制teNK细胞促进乳腺癌细胞转移现象。然后研究人员利用了靶向在RNA表达分析中鉴定的受体，包括T细胞免疫受体（TIGIT）和杀伤细胞凝集素样受体G亚家族成员1(KLRG1)。TIGIT是NK细胞和T细胞上新兴的免疫检查点靶点，TIGIT治疗药物正在临床试验中；KLRG1是衰老的NK细胞和T细胞的标志物，与另外一种NK 细胞功能抑制剂在teNK细胞上高度表达。利用TIGIT抑制剂或者KLRG1抑制剂都能中和teNK细胞效应，减少乳腺癌细胞形成。

图 | PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和KLRG1抑制剂对teNK的作用（来源：上述论文）

由于hNK细胞和teNK细胞之间存在大量的基因表达差异，促使研究人员进一步确定调控 NK细胞状态的表观遗传调节因子。他们发现与正常NK细胞相比，DNA甲基化转移酶（DNMT）在teNK细胞中高度表达，包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。用FDA批准的DNMT抑制剂（包括decitabine和azacytidine）处理teNK细胞，持续24小时，研究人员发现DNMT抑制剂中和了teNK细胞作用，并降低了TIGIT和KLRG1的基因表达。

图 | 用FDA批准的DNMT抑制剂处理teNK

细胞可中和teNK细胞表型（来源：上述论文）

在此基础上，研究人员还发现表观遗传修饰剂和免疫检查点抑制剂之间具有协同作用。DNMT抑制和TIGIT抑制剂或KLRG1抑制剂联合用药能进一步降低转移潜力。

通过上述研究，我们可以发现NK细胞在肿瘤转移过程中扮演着重要的角色，hNK细胞能有效杀伤肿瘤细胞，但是teNK细胞则会促进肿瘤细胞的发展。这项研究扩展了NK细胞的应用，为利用NK细胞治疗肿瘤提供了一种新的思路。

目前，人们对基于NK细胞开发肿瘤免疫治疗具有极大的热情。NK细胞用于肿瘤免疫治疗的主要策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法等。今年5月，Fate Therapeutics公司宣布FDA批准其衍生自iPSC平台的NK细胞免疫疗法FT538的 IND；6月，专注于NK细胞疗法（包括CAR-NK细胞疗法）公司Nkarta在美提交IPO上市申请，累积融资1.25亿美元。

此外，值得一提的是，TIGIT最近已经成为继CTLA-4、PD-1之后药物开发的热点免疫检查点靶点。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要位于T细胞和NK细胞表面上的免疫受体。TIGIT 在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，当前的主要策略是联合用药，联合使用 TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。该靶点最早由罗氏子公司Genentech的科研团队于2009年1月发表在Nature Immunology上。

全球有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局，不过全球范围内尚无针对该靶点的药物获批上市。目前，国外走的最快的是罗氏的TIGIT单抗药物tiragolumab，2016年5月已经进入到了临床III期研究，与PD-L1抑制剂联合用药能明显改善转移性肺癌中的肿瘤反应；同年12月默克的TIGIT单抗药物MK-7684也开始了临床I期研究。

在TIGIT靶点研发上，国内布局相对进展缓慢。其中国内发展最快的是信达生物，在 2020年1月，其TIGIT抑制剂IBI939获得获得临床试验默示许可，目前处于临床I期发展阶段，这也是首个在中国国内获批临床的TIGIT抑制剂；百济神州的TIGIT抑制剂BGB-A1217也处于临床I期阶段；恒瑞医药、复宏汉霖、君实生物和思坦维生物也布局TIGIT抗体药物，不过现在均处于临床前开发阶段。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/research/preventing-breast-cancer-metastasis-by-reactivating-natural-killer-immune-cells

https://rupress.org/jcb/article/219/9/e202001134/151934/Cancer-cells-educate-natural-killer-cells-to-a

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