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本文转自药渡，作者药渡咨询刘恕团队
自2017年底《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》出台后，国内CAR-T细胞治疗产品面临“重新洗牌”，各产品临床试验需要重新进行注册申报。据Clinicaltrials.gov数据库，截止报告日期（2020年3月5日），国内已正式开展148个临床试验；结合国内临床试验注册数据，共涉及CAR-T细胞治疗产品131个。近两年，全球CAR-T研发进展迅速，除了已上市的Yescarta®和Kymriah®外，另有两款CAR-T疗法在2019年底向美国FDA递交了上市申请。南京传奇/杨森、艺妙神州以及多家中国生物医药公司开发的CAR-T疗法也获得了令人惊艳的数据。而Yescarta®（国内暂定名：益基利仑赛注射液）作为国内首个申请上市的CAR-T产品，已于2020年2月24日向中国NMPA提交了上市申请。目前，全球共有两款CAR-T细胞治疗产品上市，其具体获批情况见下表。
根据公司年报，截止目前两款上市产品的销售情况见下图。图1 全球两大CAR-T上市产品销售额（百万美元）如图所示，两款CAR-T产品的销售总体呈上升趋势，但在具体销售额上，吉利德的优势表现得较明显。吉利德Yescarta®2019年全年收入达到4.56亿美元，年增长率为72.7%；诺华Kymriah®2019年全年收入为2.78亿美元，年增长率为265.8%。
经过调研，造成这种销售额差距的原因可能有以下三个方面：1）吉利德的Yescarta®上市时间（2017.8.30）稍早于诺华的Kymriah®（2017.10.18）；2）两者首批适应症患者人群规模不同：诺华Kymriah®首批的小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种罕见病，患者群体比吉利德Yescarta®获批的霍奇金淋巴瘤患者少很多；3）诺华Kymriah®生产周期较长，且在2018年大规模制造Kymriah®产品方面遇到了问题，直接导致其在2018年销售额增长缓慢。根据全球多家市场调研机构及商报[1-4]预测，未来五年内（至2025年）CAR-T全球市场CAGR介于34.5-58.5%之间，2025年市场规模介于52.5-87.2亿美元之间。根据2018年和2019年的实际销售情况，本报告对全球CAR-T细胞治疗市场进行了预测，预测结果见下图。如图所示，2019年CAR-T全球5市场规模为7.34亿美元，预计在未来五年间，CAGR将达到46.1%，2025年市场规模预计可达到67.75亿美元。我们对Clinicaltrials.gov数据库导出的148个CAR-T临床试验进行了整理分析，2018年至今正式开展的临床试验个数时间分布见下图。
注：图中临床试验个数以试验的“Start Date”为依据进行统计。如图所示，目前国内CAR-T临床试验个数保持“理性”增长，2018年全年开展临床试验共计59个，2019年全年开展临床试验共计81个。2020年开始至报告日期（3月5日）共开展8个临床试验。
如图所示，目前国内大部分CAR-T临床试验（85.8%）均处于临床I期和I/II期，处于临床II期以上的仅有11个临床试验。我们对上述148个临床试验对应的在研品种进行了分析与整合，并结合国内临床试验注册情况，最终共涉及131个CAR-T临床在研品种，统计于下表中。表2 国内CAR-T临床在研品种及其临床试验进行情况注：r/r：复发性/难治性；NHL：非霍奇金淋巴瘤；ALL：急性淋巴细胞白血病；AML：急性髓细胞白血病；MM：多发性骨髓瘤。由上表可知，在开发靶点中，研究最多的是治疗血液瘤的靶向CD19的品种，其次是治疗实体瘤的靶向BCMA和Mesothelin的品种。国内针对CD19的CAR-T品种多达50余个，其中进展最快的是国外已上市的Yescarta®，国内暂定名为益基利仑赛注射液，目前已在国内申请上市。此外，有5个中国1类品种处于临床II期。艺妙医疗的IM19是进展较快的中国1类靶向CD19的CAR-T产品，目前处于I/II期。最新公布的临床试验结果显示：在疗效方面，1个月完全缓解比例达到94%，3个月完全缓解比例达到90%。同时，IM19治疗的每一位完全缓解受试者都达到了微小疾病残留阴性。此外，IM19的6个月无复发比例达到82%，10位Ph染色体阳性受试者和3位造血干细胞移植后复发受试者也都达到完全缓解。安全性方面，66例受试者有64例均发生了不同程度的CRS，占比97%。其中61例患者发生了I-II级CRS，占比92.4%。3例患者发生了III-IV级CRS，占比4.5%。所有的CRS反应均在回输后一个月内得到有效控制。国内针对BCMA的品种共计14个，其中南京传奇（金斯瑞子公司）的研发实力最强，其靶向BMCA的CAR-T品种LCAR-B38M在美国已经进展到临床III期（NCT04181827）。该品种最初由南京传奇生物研发，2017年12月，杨森获得与南京传奇共同开发、生产和销售LCAR-B38M的全球化权益。2019年12月，在美国血液学学会（ASH）年会上，杨森公布了LCAR-B38M的最新进展。CARTITUDE-1的研究包括1b/II期的研究，确定安全性、RP2D和疗效。试验招募了29名患者。安全性上，CRS的发生率为93%（27/29），其中2人为≥G3；有3人（10%）出现神经毒性，其中1人≥G3；出现一例剂量限制毒性（G4CRS），且因并发症在第99天死亡。疗效上，在平均随访的6个月，ORR达到100%，其中CR为69%，VGPR为17%。靶向Mesothelin的CAR-T品种共计5个，其中进展较快的是上海细胞治疗研究院的PD-1Antibody Expressing mesoCAR-T Cells和浙江大学的Anti-MESOCAR-T cells，两者均处于临床I/II期。在其他靶点CAR-T研发者中，博生吉安科、科济生物、归气丹生物等公司都表现出了强大的研发实力，各公司均有多个不同靶向CAR-T产品进入到临床阶段。此外，多靶点CAR-T的研发也称为研究热点方向之一。福建医科大学开发的CD123/CLL1CAR-T是一种双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的临床II/III期研究。上海优卡迪生物开发的CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法，处于治疗胰腺癌的临床I期，淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和前体B细胞淋巴母细胞性白血病-淋巴瘤的I/II期研究，以及治疗非霍奇金淋巴瘤的临床II期试验阶段。
结合基因编辑技术和细胞疗法的CAR-T细胞治疗产品，成为基因疗法的“黑马”，红极一时。特别是2017年美国FDA先后批准了2款CAR-T产品的上市——Yescarta®和Kymriah®，至此开启了全球范围内临床开发的爆发式增长。
吉利德Yescarta®和诺华Kymriah®近年的全球销售额均持续上涨，2019年全年收入分别为4.56亿美元和2.78亿美元。在未来五年间，预计CAR-T产品销售额将以46.1%CAGR增长，至2025年市场规模可达到67.75亿美元。目前，国内CAR-T临床研究呈“理性”增长，2018年至今，临床研究共有148个，涉及的临床在研CAR-T品种共计131个，其作用靶点主要集中在治疗血液瘤的CD19靶点，其次是治疗实体瘤的BCMA和Mesothelin靶点，且大部分产品均处于临床I期。另据国外媒体报道，制药巨头诺华在2019年12月初内部宣布放弃CAR-T在实体瘤领域的研究。消息一出，便引发全世界CAR-T公司的议论纷纷，各种唱衰之声四起——“CAR-T已入冬”。然而，也有另外一种声音，这或许是“留给初创型研发公司的最好机会”。参考资料
[1] Targo Consulting. CAR-T CellTherapy Market Analysis.https://www.targo-consulting.co.il/wp-content/uploads/2019/01/CAR-T-Cell-Therapy-Market-Analysis.pdf
[2] Market Research Future. CAR-TCell Therapy Market Analysis.
https://www.marketresearchfuture.com/reports/car-t-cell-therapy-market-8102
[3] Coherent Market InsightsAnalysis.
http://www.cartbiomed.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=5&id=175
[4] Polaris Market Research. https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/car-t-cell-therapy-market
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