对于中国千千万万的女性朋友们来说，每年三月八日都是一个特殊的日子，今年的这一天尤其如此。在2021年3月8日这个温暖、温馨的日子里，知名跨国药企礼来制药在上海隆重举办了其重磅乳腺癌创新药唯择®（阿贝西利片）之中国上市新闻发布会。这意味着，中国女性乳腺癌患者从此有了新的治疗选择，中国的医生有了新的武器。在这一重要时刻，药时代有幸独家专访了这款重磅药物上市背后的一位关键人物，她就是礼来中国高级副总裁、药物发展及医学事务中心负责人王莉博士。
王博士从唯择®的中国开发历程、礼来中国的“新五年计划”、中国新药研发的二十年成长之路及接下来的发展机遇与挑战等几个方面做了深入且坦诚的分享。王博士分享的真知灼见、讲述的一个个有趣的故事，令我们受益匪浅，迫不及待和广大朋友们分享。
一石二鸟三级跳！跌宕起伏的开发历程，敢于冒险的创新团队2021年初，一条消息刷屏，那就是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。中国是乳腺癌高发国，仅2020年1年，中国新发乳腺癌病例就高达41.6万，死亡病例约11.7万，约占全球乳腺癌死亡病例17.1%[1]。晚期乳腺癌严重威胁患者的生命，5年生存率仅20%左右，中位总生存时间为2~3年[2]。在晚期乳腺癌的各种亚型中，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（简写为：HR+/HER2-）最为常见，约占60%[3]。
值得庆幸的是，2020年12月29日，中国药监局批准了礼来公司研发的CDK4/6抑制剂阿贝西利针对HR+/HER2-型局部晚期或转移性乳腺癌患者的上市申请。经过紧锣密鼓的准备工作，这款备受期待的新药终于在3月8号在中国上市。唯择®的成功获批和上市让所有的礼来人骄傲，也让参加临床试验的研究者们骄傲，因为它有几大特点：唯择®的获批是基于关键性III期临床研究MONARCH Plus的中期研究结果而实现的。该研究是迄今为止第一个、同时也是唯一在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中验证了CDK4/6抑制剂药物的疗效和安全性的国际性多中心临床试验。
礼来中国研发团队通过创新的研发理念和新颖的试验设计，将两个治疗方案纳入一个关键性III期临床试验中， 使得唯择®进入中国市场时不仅获批了和芳香化酶抑制剂联合的晚期乳腺癌患者一线治疗方案，也获批在内分泌治疗耐受以后和氟维司群联合的乳腺癌患者二线治疗方案；
这项研究涵盖了包括中国、巴西、印度、俄罗斯在内的多个国家，由中国乳腺癌研究专家江泽飞教授和胡夕春教授联合引领，中国贡献了80%的患者量。这项研究的成功不仅支持了该药在中国的上市，也是中国研究者和中国临床研究能力的国际示范。
“连续生产”是制药行业中先进的新型药物生产模式，具有产能高效和灵活的特点。礼来作为最早使用该技术的公司之一，首次将该技术用于唯择®的生产流程之中，使得全球患者的用量得到更好的保障。
新药研发的道路漫长曲折，如同其它明星药物一样，唯择®的背后有着一条坎坷的来时路，有着不为人知的故事。
当礼来计划开启阿贝西利全球临时研究之时，中国新药研发根本没有今天的“天时地利人和”的大好环境，这造成礼来开启Monarch 2、Monarch 3两个全球临床研究的时候，中国这边赶不上全球的步伐，无法配合全球开发的策略。那么，如何把阿贝西利以最快的速度带到中国市场呢？王莉博士率领的团队和礼来总部的同事们进行了一轮又一轮的头脑风暴，做了一个又一个的假设和思考。彼时，摆在王莉博士团队面前的是两条难度截然不同的路：一是等待药品在欧美上市后，再以注册为主要目的在中国做一个国内的临床研究；二是和其他也有数据需求的国家一起做一个全球性研究。第二条路的优点是，可以提升中国在整个研究进程中的参与度，也会让研究的入组速度加快，因为整个研究的科研属性增加，将吸引更多优秀的研究者参与，为阿贝西利增添更多的研究数据和临床价值。经过深思熟虑，王莉博士团队决定选择第二条路，而且不做重复试验，自主设计一个创新的试验方案。这个加强版，既不是联合芳香化酶的Monarch 2，也不是联合氟维司群的Monarch 3，而是把两个研究有机整合并拓展为一个独立的研究，那就是关键的III期临床研究Monarch Plus。Monarch Plus研究以解放军总医院的江泽飞教授和复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授作为主要研究者，来自中国、印度、巴西、俄罗斯的45个中心共同参与，其中有28个中心是来自于中国。这项研究大胆地设计了两个臂，一个是fully powered，可提供独立而完整的统计学价值；另外一臂是探索性的设计，以求保留着尝试新组合的机会。作为第一个以中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为主的CDK4/6抑制剂国际多中心III期临床研究，Monarch Plus的两项队列的中期分析数据分别证实了：（1）阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）；（2）阿贝西利联合氟维司群相较氟维司群单药能够延长中位PFS 5.88个月。这些数据和之前已经成功的全球临床试验Monarch 2、Monarch 3得到的数据一致，最终得到了中国药监局的认可，新药上市申请顺利获批。目前Monarch Plus临床试验还在进行，进一步的数据还在收集中。基于科学的分析、勇于冒险而积极进取的精神和要让中国引领全球临床试验的雄心壮志，王莉博士团队成功实现了一石二鸟三级跳，让阿贝西利提前了很多时间在中国获批上市，从而迅速到达病榻旁，挽救急需好药的中国患者。唯择®能够迅速地在华获批上市，Monarch Plus起到了至关重要的作用。王莉博士表示：“Monarch Plus研究是中国生物医药创新环境转型的特殊时期里的特殊需求。此项研究从设计到执行、再到成功收官，充分展现了礼来中国和中国乳腺癌研究者的创新能力和领导作用。我非常感恩我们团队各位同事的努力，也非常感谢江泽飞教授和胡夕春教授两位主要研究者以及所有参与该研究的患者，Monarch Plus研究的成功离不开他们的努力和付出。希望在中国生物制药环境不断优化的今天，我们能更多更快的融入全球临床研究中贡献中国研发的力量，也希望看到更多的类似Monarch Plus的由中国引领和主导的研发案例。从‘在中国为中国’到‘在中国为世界’，是我们作为研发人的努力目标。”谈到团队在研发过程中所历经的各种挑战和成功的喜悦， 王莉博士露出欣慰的笑容，“所有的付出和努力都是值得的！”
拥抱竞争，共创明天！唯择®的明天和礼来中国的“新五年计划”
不止是晚期适应症，唯择®在早期乳腺癌治疗方面的研究也顺利开展并且已经结束，礼来中国已经实现了注册的递交，期望着在明年上半年把这个适应症带入中国市场。这个研究对礼来中国来说的特别意义是， 将中国患者全部纳入了全球临床研究， 在比国外研究点晚启动的情况下， 中国患者入组人数在全球临床研究中占了第二位。唯择®针对乳腺癌早期辅助治疗的适应症申请也因此实现了和欧美国家同步进行的目标， 使得唯择®有望成为礼来公司在华实现全球同步获批的第一个适应症。不止是乳腺癌，礼来肿瘤的临床研发也在包括食管癌、胃癌、肝癌、肠癌在内的胃肠道肿瘤、血液肿瘤、肺癌等领域精心耕耘。王博士期待着和更多的中国临床专家、科研专家一起，把更多的新药带到中国市场，让中国的患者得到更多的收益。在发布会上，礼来中国总裁兼总经理季礼文先生也表示要进一步扎根中国市场，帮助中国科研工作进一步提高，为中国医药事业添砖加瓦。“礼来中国在全球的战略地位在不断提高，变得越来越重要。大家在今年礼来的财报中也会发现，这是礼来全球第一次在财报中披露中国突出的表现。同时，肿瘤药领域也变得越来越重要。在过去的5年中，礼来中国经历了蓬勃的发展，这些发展得益于中国政府的监管、政策的红利，比如说政府广泛加速产品的可及性，并且推出更多创新药的鼓励措施。”在未来的5年当中，礼来中国有望有40多个新产品、新适应证获批，其中一半来自肿瘤领域。从药物类型来说，有免疫治疗药物、血管生长因子抑制剂，也有靶向药物。从适应证方面来说，从乳腺癌、肺癌到食管癌，到胃肠道肿瘤、血液肿瘤，一网打尽。礼来希望能够通过这些创新药品的加速进入中国市场，帮助中国实现在2030年之前将肿瘤的死亡率下降15%这一目标，这是“健康中国2030”的一个重要组成部分。为了实现这一“小目标“，礼来不是一个人在战斗，而是与中国本土企业并肩作战。王莉博士表示：“礼来是一家低调、稳健的公司，与本土企业的合作都是从研发阶段就一同制定策略，从质量的把控到最终上市，都是保持深度交流合作的，并非是简单的授权交易，最终是希望扩大合作的视角，从国内合作走向世界范围内的合作，将中国的创新带到世界舞台上。从与和黄医药、信达生物的合作以及这次疫情期间和君实生物进行的抗体筛选合作，礼来一直致力于将中国的创新成果带到全球的平台上。在接下来的5年里，礼来中国将不断加大与本土创新生物制药企业的合作，将在全球扮演越来越重要的作用。”唯择®是全球获批的四款CDK4/6抑制剂之一，是中国获批上市的第二款CDK4/6抑制剂，与同类产品的竞争不可避免。谈及企业之间、产品之间的竞争，王博士做了精彩的解读。“中国新药研发环境的改变，无论对外企还是对国内大型企业、创新企业都是非常利好的消息。如果说药企有国界，那么创新并没有国界。在创新的环境下，在不断改善的医疗创新生态体系当中，礼来作为外企当中的一分子会积极参与，将政策的利好转化为加快新药研发的支撑体系，把更多的新药带到中国来。礼来中国拥抱良性竞争，更把它看作互相协作的机会，礼来将积极把国内新兴企业的创新能力与自身的研发能力相结合，通过礼来良好的平台和能力基础支持中国创新。身在中国，无论是外企还是国企，都希望能够帮助到中国患者，通过新药上市满足中国患者未被满足的需求。”改革求变正当时，研发新药济苍生回首二十年，思辨中国新药研发的机遇与挑战近几年，中国在新药研发方面取得了令世界瞩目的长足进步，呈现百靶竞技、百炼创新、百家上市、百药争先的喜人景象，这是每一个医药人都能感受到的，肿瘤临床医师出身并且已在医药研发领域奋斗20余年的王莉博士也谈了一些自己的看法和一路走来的体会。
现今中国新药研发大环境是非常不错的，无论是中国初创公司还是跨国外企，都受益匪浅。行业看到了非常多的新希望，包括法规方面的放开、从程序管理到科学管理的放开，研究者以及研究能力方面相较于从前都有着非常大的突破。“从2000年到现在，整个科研环境有着翻天覆地的变化。最早期的时候，可能有些研究者都不知道临床研究的工作内容是什么，如果有全球的临床研究能够到中国来请我们的医生参与，医生们会非常自豪。现在，中国顶尖的科研工作者，包括Monarch系列研究的主要研究者邵志敏教授、江泽飞教授、胡夕春教授等，已经成为世界级的临床研究专家，与国外专家同台竞技、各领风骚，ASCO、AACR、ESMO等世界学术舞台上发出的‘中国好声音’越来越响亮。现在如果再让我们的医生仅仅作为研究的参与者，那是绝对不会满足他们的学术需求的，他们必须要有自己的设计思路，作为全球研究的顾问委员会成员指导临床研究的开展。这表明中国研究者上了一个新的台阶，能力和视野都到了国际水准。”“另外从研究中心来说，以前如果我们要做一项全球性的临床研究，只会选取几个研究中心，以确保研究的质量。而现在，中国几十家医院同时参加，而且发挥引领的作用。从这次唯择®的临床研究中可以看出，中国的科研者做出了卓越的贡献，发表的文章也是越来越多。这是十几、二十年前完全预料不到的，让我觉得，中国的肿瘤研究站起来了！真的很令人感到自豪！”诚然中国自主研发能力虽然有了长足的进步，但是还有不少可以进步的空间。在已有基础上如何迈向新高度是每一位专业人士所考虑的，作为礼来公司这样一个大型跨国药企的临床开发及医学事务中心负责人，王莉博士有着更为深刻的理解，她认为挑战主要来自两个方面，一个是临床研究资源方面；另一个是人才培养方面。目前中国的临床研究项目非常多，但很多都是同质化的。例如CAR-T疗法，截至 2020 年6月30日，全球CAR-T疗法临床试验登记项目数量超600项，其中中国以357项临床试验位居全球首位，其中175项都是靶向CD19。我们不希望看到这样的竞争来消耗临床研究的资源，这会造成研究中心、临床患者、研究团队等资源的浪费。期待能够看到中国有更多真正的创新，更好地利用中国非常蓬勃的形势和研究者们非常高热情的付出。“我为我们的团队感到自豪！我们优秀的人才储备可以完成这样的创新设计，并说服总部、研究者和药监局。但从整个市场上来看，优质人才的缺口仍然非常大，包括我们也仍然渴望着更多有能力的人才加入，帮助我们完成更多的项目。”每一个研发团队的领导关注的就是项目、资金和人才。随着新靶点、新机制的不断发现，无论对于创新企业还是跨国企业，项目都非常多，而资金方面，中国的资本环境从来没有今天这样好，好的项目不差钱。但唯独人才是不能通过短期快速的渠道来稳定获取的，十年树木、百年树人，人才的培养都是需要时间的。“如果还有一件事让我夜不能寐的话，那就是如何招到好的人才，如何留住好的人才。”王莉博士感叹到，“不仅仅是我们企业需要优质人才，临床研究中心也都需要人才。与国外相比，中国每一个研究中心都更需要具有标准化、规范化意识和思维模式的高端人才。高级专家方面，我国有着飞速的进步，培养出了一大批具有国际顶尖水准的专家教授，但是在整体的科研素质上，还与国外有着比较大的差距，需要时间来进一步提升。”王莉博士补充到，“从学科建设到医院的重视程度，从大学的学士教育到进入企业以后的培训平台，需要各方合力一起培育出人才成长的好的土壤和生态环境。政府、产、学、研一同建立人才培养机制，让我们的人才队伍更加成熟、能力更强。这样在新药研发新时代到来之际，才不会只有好政策但没有足够的人才来进行实施。这是一个生态系统，每个环节都很重要。国家重视、我们提供好的环境、他们也愿意成长，这样形成一个合力，最终才能使我们的科研能力真正达到和发达国家同台竞技的水平。”这是不到一年的时间里我们第二次采访王博士。王博士娓娓道来，认真回答了药时代四位同事连珠炮式的问题，价值满满而且精彩纷呈的答复赢得了阵阵的赞叹。我们的最后一个问题是请王博士作为女性科学家分享一下自己的心得体会和寄语。王博士在分享了自己的经历之后，真诚希望女性朋友们“不妄自菲薄，不自我设限！”中国已将生物医药产业列为三大创新产业之一，一个创新的药时代已经到来。在时代的洪流里，我们积极进取；在国家的发展中，我们拼搏奋进；在科研的道路上，我们披荆斩棘；在医药的春天里，我们一起努力。王莉博士用她20多年的从业经历和高瞻远瞩的视角，向我们描绘出了未来的蓝图，指出了通向美好未来的道路。
我们衷心感谢王莉博士和她的新药开发梦之队为中国女性朋友们做出的卓越贡献，期待下一次聆听她讲述更多的新药研发故事！
（1）Global Cancer. IARC. 2020. https://gco.larc.fr
（2）国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）[J]. 中华肿瘤杂志,2020, 42(10):781-797
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