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自2020年以来，80后陆陆续续加入40岁大军队列，他们接下来的人生之路充满了更多的希望、机遇，也面临各种各样的挑战，其中一个来自身体健康。埋伏在人生之路两边的除了脑卒中、缺血性心脏病、癌症等致命性疾病外，还有高血压、高血脂、阿尔茨海默症、骨关节炎等降低生活质量的疾病。这次我们重点介绍的敌人就是骨关节炎。本文中，我们将为您简要介绍骨关节炎的特征、流行情况、相关治疗药物的市场情况及改善型药物的研发情况。
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是指衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等多种因素引起的，以关节疼痛及压痛、关节肿大、晨僵、关节摩擦感、关节活动受限等为主要症状的最为常见的关节疾病，是导致中老年人群活动能力下降和功能障碍的主要病因。该疾病常发于膝、手、髋关节和脊椎等负重或活动较多的部位。 | |
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| 继发于关节外伤、先天性或遗传性疾病、内分泌及代谢病、炎性关节病、地方性关节病、其他骨关节病等 |
（来源：作者制作）
根据WHO风湿病科学小组估计，目前全球约有3.6亿人罹患骨关节炎，预计到2030年将有近4亿人患有OA。北京大学人民医院骨关节科发布的权威数据表示，中国骨关节炎患者人数约为6120万人（2017年数据），但需要注意的是，这并不是国内骨关节炎患者群体全貌，我们对国内OA真实现状仍知之甚少。
OA患病率与年龄增长呈现正相关关系，60岁以上人群患病率高达50%，75岁以上人群患病率竟达80%，这意味着平均每10个＞75岁的老人中，便有8位老人备受骨关节炎困扰。随着现代人生活方式的变更，该疾病患病群体日益年轻化，估计2%～10%的成年人患有OA。
图1：不同年龄段OA患病率（图片来源：作者制作）
我国OA患病率呈现地区性差异，这是由于各城市人们生活习惯、工作类型存在差异，暴露的危险因素有所区别导致的。以膝骨关节OA为例，图2展示了国内六大行政区六个城市中老年人膝骨关节OA患病率差异情况，图3将为您展示不同城市的主要患病危险因素。
图2：不同城市40岁及以上人群膝骨关节OA患病率分析（图片来源：作者制作）
图3：不同城市的主要患病危险因素（图片来源：作者制作）
如果您即将步入老年生活、有骨质疏松病史或类风湿关节炎病史、受教育年限较长、长期从事案头工作，爱喝啤酒、长期站立，或家庭成员有骨关节炎史，那您就得有所觉悟，提前做好准备了。需要特别提醒的是，女性45岁以后由于卵巢功能减退、雌激素水平下降，关节软骨代谢减弱，更容易发生退行性病变。据统计表明，40岁及以上人群中男性OA粗患病率为33.40%，而女性OA粗患病率比男性高7.54%。如果您的爱人/母亲在退休后热衷于体育锻炼，逛街时精力依然过于充沛，记得提醒她注意休息，运动应适度合理。近年来，骨关节炎已成为导致残疾的第四类疾病，是关节置换最常见的病因，每年造成约6800万人失业，给社会造成数十亿美元的损失。这本应引起社会与个人的强烈重视，然而，2020年10月发布的《以患者为中心—骨关节健康管理洞察新解》报告指出，“近九成的骨关节炎患者缺乏对关节炎健康知识的了解，23%患者对疾病诊疗态度较为消极，认为这是“衰老过程”的自然现象，而并未采取任何措施以减少关节不适。在65岁以上的人群中，选择“认命”而放弃治疗的患者比例进一步上升到近40％。正因如此，在有过就医经历的骨关节患者中，没有定期复诊习惯的患者比例高达73%。”虽然到目前为止，OA还没有彻底的治愈方法，但是，依照现在的医学水平，这些由于OA带来的疼痛，我们已不必再忍耐。OA 最突出的临床表现是疼痛，部分患者因骨赘或关节积液还会造成关节肿大，在关节肿胀时压痛尤为明显，由于关节软骨破坏、关节面不平、关节疼痛等因素导致肌肉萎缩、软组织挛缩、活动度下降最终导致关节屈伸受限或活动障碍。基于这些临床表现，西医治疗 OA 以对症治疗为主，缓解或消除疼痛，矫正畸形，恢复关节功能，从而提高患者的生活质量。OA 的治疗注重个体化，遵循非药物治疗与药物治疗兼顾、必要时手术治疗的原则。
随着人类平均寿命不断延长、人口老龄化和肥胖问题不断加剧，OA患病人数持续增加。OA治疗药物需求日益旺盛。据MarketsandMarkets估计，全球骨关节炎治疗药物市场在2019年为68亿美元，预计到2024年将达到101亿美元，年复合年增长率为8.1％。目前国内已上市的可治疗骨关节炎药物产品中，除骨肽为生物制品外，其他均为化药。国内骨关节炎化学药物市场规模由2008年的36.88亿元增长至2015年的132.48亿元，总增长率高达259.2%。
图4：中国骨关节炎化学药物市场发展趋势（来源：盛世华研）
分类 | 常用药物 | 治疗原理 |
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NSAIDs | 对乙酰氨基酚 | 通过抑制环氧化酶（COX）的活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs），从而发挥减轻炎症缓解疼痛的作用 |
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布洛芬 |
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萘普生 |
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洛索洛芬 |
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双氯芬酸 |
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舒林酸 |
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阿西美辛 |
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依托度酸 |
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萘丁美酮 |
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美洛昔康 |
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塞莱昔布 |
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阿片类 | 吗啡缓、控释片 | 与中枢特异性受体相互作用，缓解疼痛 |
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羟考酮释片 |
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其它 | 曲马多 | 通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，影响痛觉传递而产生镇痛作用 |
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双醋瑞因 | 可延缓关节软骨损坏，促进软骨再生 |
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氨基葡萄糖 |
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透明质酸钠 | 通过补充外源性透明质酸钠，恢复关节内滑液的润滑功能，促进软骨的修复，改善关节功能 |
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糖皮质激素 | 具有抗炎止痛、调节免疫等作用，可有效控制软骨蛋白胶原降解 |
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玻璃酸钠 | 可减少血清与关节滑液的中白介素（IL），减轻免疫因素 造成的损害，润滑关节，减轻膝关节磨损，使膝关节灵活性增加 |
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医用几丁糖 | 可以促进软骨细胞外基质的合成，降低炎症反应，调节软骨细胞代谢；具有黏弹性，缓吸收性，可作为关节液的补充成分，减缓关节炎进展，减轻关节疼痛，改善功能 |
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生长因子和富血小板血浆 | 可改善局部炎症反应，并可参与关节内组织修复及再生 |
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二甲双胍 | 通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路发挥作用，可有效减轻软骨基质的降解和软骨细胞的分化、改善软骨细胞的生理功能、减轻软骨下骨的硬化及重塑 |
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臭氧 | 在关节腔中注射臭氧可促进血管扩张及炎症吸收，并且具有抑制免疫反应、镇痛等多种作用 |
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目前，骨关节炎治疗药物市场主要由非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物、氨基葡萄糖、玻璃酸钠、糖皮质激素等药物构成，其中市场份额最高的药物为NSAIDs，其次为关节腔粘弹补充剂（包括玻璃酸钠注射液和医用几丁糖）。本文将重点对这两类药物进行初步的分析。
根据野村东方国际证券公司的调查，2019年NSAIDs样本医院收入达33.11亿元，同比增长16.91%，其中市场份额TOP5的药物为氟比洛芬酯、帕瑞昔布、硫酸氨基葡萄糖，塞来昔布，艾瑞昔布，市场占比分别为25.99%、19.63%、8.76%、8.60%以及5.67%。
图5：历年样本医院NSAIDs收入与增速、2019年NSAIDs主要产品份额情况（来源：野村东方国际证券）
传统NSAIDs，如吲哚美辛、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬，均会对COX-1和COX-2同时产生抑制作用，而COX-1的抑制作用会对胃肠道黏膜产生阻碍，产生胃肠道副作用。1998年后，新型NSAIDs，如帕瑞昔布、塞来昔布、艾瑞昔布等仅选择性抑制 COX-2的选择性COX-2非甾体抗炎药相继上市，分别为辉瑞的塞来昔布、默沙东的罗非昔布以及帕瑞昔布。罗非昔布因心血管副作用于2004 年被召回，此后，塞来昔布和帕瑞昔布成为COX-2非甾体抗炎药的双引擎。2011年，塞来昔布的Me-too药艾瑞昔布（恒瑞）获批上市，并于2017年被纳入医保，此后放量速度剧增。距今为止，由辉瑞与安斯泰来联合研发的塞来昔布已上市22年，峰值销售额近30亿美元。2015年专利到期，此后Teva、Mylan等仿制药厂商先后推出仿制药，导致塞来昔布全球收入下降，2019年全球收入仅为7.19亿美元。2019年年底至今，国内恒瑞、正大清江、欧意药业、百洋制药、先声药业、金耀药业、国为制药、北京福元、齐鲁制药9家药企先后推出仿制药，打破原研药市场占有率100%格局。2020年塞来昔布纳入第三批全国集采品种，共4家药企中标，分别为石药欧意、青岛百洋、四川国为、正大清江，降幅分别为 93.7%、92.2%、88.7%、86.4%，降幅如此之大，销量又得到国家的保证，其余5家塞来昔布仿制药前景堪忧。
图6：塞来昔布全球市场收入与增速情况、塞来昔布样本医院收入和增速情况（来源：野村东方国际证券）
由辉瑞及法玛西亚联合开发的帕瑞昔布于2002年在美国上市，于2008年在中国获批上市，其专利已于2017年4月专利到期。与塞来昔布相比，帕瑞昔布是第一种昔布类针剂，主要应用于术后急性疼痛、不能口服塞来昔布等药的患者，这在一定程度上填补了口服昔布类药物在治疗术后急性疼痛等方面的缺憾，非肠道给药的特性也帮助帕瑞昔布快速增长。2019年样本医院收入 6.69 亿元，同比增长率 100.69%。国内科伦、齐鲁、正大天晴、奥赛康、恒瑞、扬子江、海正等均有帕瑞昔布仿制药获批，竞争惨烈。2021年，第四轮国家集采将帕瑞昔布纳入品规，此番帕瑞昔布集采，多达17家企业参与竞标，最高降幅达94.8%，原研药降幅仅为5.9%，最低报价为峨眉山通惠，价格为2.98元（40mg），降幅达94.6%，即便是中标了，利润空间也所剩无几了。
图7：帕瑞昔布历年样本医院收入与增速情况、2019年帕瑞昔布各企业市场份额情况(来源：野村东方国际证券)
至于创新药艾瑞昔布，短期内不会受到带量采购影响，仍然有较大增长空间。且自该药被纳入国家医保目录（乙类）后，2018年、2019年终端销售增速超过100%，2019年全国收入近8亿元，预计未来峰值为10-15亿元。三者比对下来，结论不言自明。在中国，21世纪将是创新药的世纪，仿制药依靠其微薄的利润空间勉强还能存活，但与其与其他仿制药药企争夺被原研药吃剩的残羹冷炙，时时提防国家将所称无几的残羹一扫而空，不如自己去当蛋糕的制作者。
据南方经济研究所表示，我国骨科关节腔粘弹补充剂（包括玻璃酸钠注射液和医用几丁糖）2018年市场规模为20.8亿元，其中市场占有率排名前4的企业分别是昊海生科、博士伦、景峰制药、日本生化学。
图8：我国骨科关节腔粘弹补充制剂市场规模（按市场价）（来源：国盛证券）
图9：中国骨科关节腔粘弹补充剂制剂市场格局（来源：国盛证券）
医用几丁糖为昊海生科公司独有品种（奇特杰），是国内唯一以三类医疗器械注册的关节软骨保护剂，有助于减少关节疼痛、改善关节活动限制，2019年销售额约为1亿元。玻璃酸钠产品市场主要由国产品牌占有，2018年国产品牌市场占有率高达81.6%。2016年，健赞研制的创新药交联玻璃酸钠注射液在华上市，据张先龙教授介绍：“交联玻璃酸钠因其独特的2步交联结构，使其分子量及粘弹性接近正常人关节滑液，可以有效补充并改善膝关节滑液粘弹性，更加显著和持久地达到疼痛缓解和功能改善，并帮助患者恢复社会功能提升生活质量，可以说是一种近乎完美的‘外源关节滑液补充剂’。”景峰制药、泰格医药、LG化学有限公司都在研制交联玻璃酸钠注射液，目前均处于临床阶段。据弗若斯特沙利文统计，2018年，健赞玻璃酸钠注射剂市场占有率仅为0.5%，仍有较大增长空间，各药企研制的交联玻璃酸钠注射液上市后有望逐步替代目前市面上的短效制剂，抢占短效制剂市场份额。
图10：中国骨科治疗玻璃酸钠注射液市场竞争格局（按销售金额占比），2016-2018（来源：弗若斯特沙利文）
迄今为止，尚无有效药物可彻底治愈或预防OA，现有药物只能在一定程度上缓解疼痛、延缓疾病进展。显然，若是哪家药企研制出能够修复软骨，逆转骨关节炎的新药，或从源头解决问题。图11展示了Latourte等学者对近年来骨关节炎药物治疗进展的回顾，在这里我们重点关注可促进软骨修复的新药。
图11：骨关节炎药物治疗进展（来源：丁香园）
2017年7月，全球首例细胞/基因疗法药物Invossa-K注射液于韩国获批上市，该药有望成为全球第一个疾病改善型骨关节炎药物。然而，2019年5月，韩国药监部门因其使用成分与实际不符而宣布取消该产品的许可证，并对该公司提起刑事诉讼。经调查，该公司使用的细胞并非软骨细胞，而是可诱发癌症的肾脏细胞，并且在宣传时夸大了该药物的临床治疗效果，这不仅耽误患者治疗，还将已接受该疗法的患者置于更加危险的境地。2017年，默沙东在美国风湿病协会年会上公布了其在研骨关节炎新药Sprifermin的2期临床部分数据。Sprifermin是截短的重组人FGF-18蛋白，它可以诱导软骨细胞增殖和促进细胞外基质（ECM）生成，临床数据表明，该疗法不仅延缓了软骨厚度的降低速度，还增加了软骨厚度，如果情况属实的话，这确实是鼓舞人心的好消息。2019年5月10日，由领晟自主研发的LH021化药1类新药获批临床，该药为国内NMPA批准进入临床的首个疾病改善型药物。据悉，LH021是合成的多肽新药，氨基酸序列源自BMP等促骨形成蛋白，它可以诱导软骨细胞增殖和促进细胞外基质（ECM）生成，具有潜在的修复膝关节受损软骨的特点，可促进软骨再生，有望解决骨关节炎治疗未满足的临床需求。
图12：LH021药物介绍（来源：领晟官网）
目前在研药品还有很多，这里就不一一列举了。虽然迄今为止，没有任何一款能够真正改善OA病情的药物（DMOAD）获批上市，但根据目前的研究进展来看，希望很大，未来可期。
时代快速发展，网速越来越快，我们的行动却随着年龄的增大变得越来越迟缓，有尊严的老去、离去变得重要起来。最近公布的国内第七次人口普查结果显示，我国60岁及以上人口比重高达18.7%，且老龄化进程进一步加深加快，老年人生活质量问题亟需解决。目前，伴随着衰老而来的各种慢性退行性疾病无一被攻克，留给人类的挑战依然艰巨，我们将如何老去仍然是个大问题。但愿在不久的将来，随着越来越多针对骨关节炎等疾病的新药的成功研发和上市，会有一个令大家满意的答案。
主要参考信息来源：
[1] 中华医学会风湿病学分会骨关节炎诊断及治疗指南
[2] 国内六大行政区域六城市中老年人群膝关节骨性关节炎患病危险因素比较
[3] 骨关节炎的中西医治疗研究进展
[4] 中国骨关节炎流行病学研究现状及规范
[5] 中国40岁及以上人群骨关节炎患病率的Meta分析
[6] 2019-2025年中国骨关节炎药物行业快速做大市场策略研究报告
[7] 野村东方国际证券-恒瑞医药-600276-首次覆盖报告：创新龙头，强者恒强
[8] 安信证券-景峰医药-000908-公司业绩有望改善，创新管线收获可期
[9] 国盛证券-昊海生科-688366-昊海明珠，即将璀璨绽放
[10] 沙利文-中国透明质酸行业市场研究报告
[11] Emerging pharmaceutical therapies for osteoarthritis
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