阿昔替尼首仿获批在即，二线治疗肾细胞癌

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关键词：阿昔替尼；首仿；肾细胞癌

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近日，山东新时代药业4类仿制药阿昔替尼片的上市申请（相关受理号为CYHS1900916）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式获批，成为国内批准的首款国产阿昔替尼。

原研阿昔替尼（axitinib，Inlyta），又叫阿西替尼，是辉瑞开发的一款小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括VEGFR、Kit、PDGFR，2012年1月被FDA批准用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。2019年，Inlyta+Keytruda（Pembrolizumab，PD-1单抗）组合疗法、Inlyta+Bavencio（avelumab，PD-L1单抗）组合疗法先后在美国和欧洲被批准用于一线治疗RCC。

据辉瑞历年财报，Inlyta市场表现并不很出色，但随着组合疗法的获批，Inlyta销售额出现大幅增长，于2020年达到7.87亿美元。

值得一提的是，阿昔替尼联合PD-1/L1单抗除被开发用于治疗RCC，还被开发用于治疗黏膜黑色素瘤、肝细胞等。

其中Avelumab联合阿昔替尼一线治疗晚期肝细胞癌的1b期临床试验VEGF Liver 100 (NCT03289533）结果显示：根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估的mTTP和mDOR均分别为1.1个月和7.3个月，根据RECIST 1.1评估的mPFS为5.5个月，根据mRECIST标准评估的mPFS为3.8个月。所有患者的mOS为14.1个月，1年OS率为54.5%。这证实Avelumab联合阿昔替尼具有可管理的安全性，作为晚期HCC的一线治疗也显示出临床活性。

特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的 Ib 期临床研究数据显示：该组合疗法的客观缓解率（ORR）为 48.3%，疾病控制率（DCR）为 86.2%，中位无进展生存期（mPFS）达 7.5 个月，中位总生存期（mOS）未成熟。基于该研究结果，抗 PD-1 单抗联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南推荐》的 II 级专家推荐。

此外，阿昔替尼还被开发用于治疗胆道肿瘤、神经内分泌瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽癌等。其中阿昔替尼联合吉西他滨治疗化疗难治或不耐受的胆道癌的二期研究数据显示：在可评估的19例患者中，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.8个月，ORR为5.3%，DCR为79%。

在国内，阿昔替尼于2015年4月被NMPA批准用于既往细胞因子相关治疗方案或抗血管生成治疗药物治疗失败的成人晚期RCC患者，商品名为英立达。2018年，阿西替尼通过医药谈判成功入围国家医保目录，且顺利续约2020年医保。

进入医保后，阿昔替尼迎来放量，销售额逐年增加。根据米内网数据，2017年至2019年，阿昔替尼在国内的销售额分别为0.3亿元、0.46亿元和1.06亿元。

据悉，阿西替尼在国内化合物专利WO2001002369/CN1137884于2020年到期。据药物临床试验登记与信息公示平台，目前国内仅正大天晴和山东新时代药业两家企业登记BE试验。此次，山东新时代药业阿昔替尼片仿制药的上市申请率先进入行政审批阶段，有望拿下该品种首仿。

山东新时代药业是一家集生产、科研于一体的国家级重点高新技术企业，由鲁南制药集团投资建设。除了阿昔替尼，目前该公司还有几款产品处于上市申请阶段，其中沙丙蝶呤、伏诺拉生和伊伐布雷定三个品种目前国内还没有仿制药获批。

• 原研沙丙蝶呤（sapropterin，Kuvan）最早于2007年12月被FDA苯丙酮尿症(PKU)或四氢生物蝶呤缺乏症引发的高苯丙氨酸血症(HPA)。该药物由BioMarin公司开发，后默克获得该药在美国、加拿大和日本以外市场的授权，Asubio公司获得该药在日本的授权，而BioMarin负责该药在美国和加拿大的销售。在国内，沙丙蝶呤于2010年9月被NMPA批准用于治疗四氢生物喋呤缺乏症(BH4D)所导致的高苯丙氨酸血症(HPA)患者，包括成人和4岁以上儿童，商品名为科望。值得一提的是，沙丙蝶呤被列入了国家临床急需境外新药名单，山东新时代药业是目前国内唯一一家递交沙丙蝶呤片仿制药上市申请的企业。
• 原研伏诺拉生是武田开发的一款钾离子竞争性阻滞剂（P-CAB），2015年2月在日本上市，2019年12月在国内被NMPA批准用于治疗反流性食管炎，商品名为沃克，成为国内批准的首款P-CAB。目前国内仅山东新时代药业和四川海汇药业递交了伏诺拉生仿制药上市申请，其中山东新时代药业是首家递交伏诺拉生仿制药上市申请的企业。
• 伊伐布雷定是一种单纯的降低心率的药物，通过选择性和特异性抑制心脏起博 If 电流而降低心率。2005年10月，法国施维雅盐酸伊伐布雷定片在法国获批上市，2015年在国内获批，商品名为可兰特。目前国内北京百奥泰药业、山东新时代药业和重庆西南制药二厂3家企业已先后递交了盐酸伊伐布雷定片4类仿制药上市申请，其中北京百奥泰药业伊伐布雷定的上市申请已进入“在审批”阶段，预计有望率先获批。

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