什么？K药、O药等PD-1药物的潜在联用好伙伴竟然还有它？！
关键词：FMT；PD-1耐药；免疫抑制剂
前 言
近日，权威学术期刊《Science》上一篇题为“Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients”的临床研究报道文章引起了广泛关注。该研究由美国国立癌症研究所和匹兹堡大学希尔曼癌症中心合作进行，研究是否可以通过改变肠道菌群来克服PD-1耐药，研究人员评估了粪便微生物菌群移植（FMT）联合PD-1单抗治疗难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性。
结果发现，接受FMT治疗后，15 名最初对派姆单抗（Keytruda，简称“K药”）或纳武单抗（Opdivo，简称“O药”）没有反应的患者中有 6 名的肿瘤不再增长甚至有所缩小，其中1名患者在两年多后表现出持续的部分反应，4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有出现疾病进展，另外1名患者似乎对免疫治疗反应良好，但治疗后不久死于与肿瘤无关的手术并发症。分析肠道微生物群，研究人员发现这6名已经稳定或好转的患者显示出与免疫细胞T细胞激活和免疫检查点抑制剂反应相关的细菌数量增加。
这些发现表明，FMT或许可以改善对免疫疗法不敏感的晚期癌症患者的治疗预后，克服PD-1耐药。FMT之所以有这么神奇的作用，这主要由于肠道中细菌和病毒群落可影响免疫系统及其对化学疗法和免疫疗法（包括抗PD-1疗法）的反应。但其中哪些特定的微生物克服肿瘤对免疫治疗药物的抵抗力，以及其中的生物学机制仍是未解之谜。
FMT的研究进展
粪便微生物菌群移植（FMT，也称粪菌移植、肠道微生态移植），是指将健康人粪便中的功能菌群提取出来，通过胃镜、肠镜或胶囊等形式移植到患者肠道内，重建新的肠道微生态系统达到治疗疾病或改善症状的作用。该疗法被认为是近年突破性医学进展，已成为一种新型治疗手段。
其实，关于粪便治病的历史可谓源远流长，东晋时期葛洪编著的《肘后备急方》就有相关记载，如“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并饮粪汁一升，即活”、“伤寒及时气温病……绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。此外，宋、明、清等时期的中医古籍也均有利用粪便和/或其加工品治疗疾病的记载，涉及严重腹泻、发烧、呕吐、便秘等多种消化道急危重症状。
在国外，Eiseman于1958年尝试用粪便移植来治疗艰难梭菌感染。到上世纪末、本世纪初，随着Borody、Nieuwdorp、Khoruts等来自不同国家的医生采用FMT方法治疗疾病并发表研究文章，FMT才回到了主流医学平台。目前，已有很多关于FMT治疗艰难梭菌感染和炎症性肠病的病例研究，其中，已经有Meta分析证实，FMT对于初始抗生素治疗后复发患者的艰难梭菌相关性腹泻是有效的。此外，还有多个病例报道的Meta分析证实，FMT可以使炎症性肠病症状缓解，尤其是使用免疫抑制治疗的病例。
FMT的发展离不开人们对肠道及其微生态的不断认识和研究。随着近年来相关研究的深入，国际医学界对肠道的免疫和代谢调节功能越来越重视，认为它是人体最大的免疫器官和代谢器官，在人体生理、病理性代谢和免疫反应中发挥不可或缺的作用。人类肠道微生态菌群与人的代谢和免疫密切相关已成为国内外医学界的共识。
2007年，美国国立卫生研究院发起“人类微生物组计划”。2008年欧盟启动“人类肠道元基因组计划”。2012年，《TIME》将“肠道微生物研究”评为十大医学突破。2013年，FMT在美国被FDA规定纳入研究型新药管理，同时被列入美国临床医学指南，并且入选当年美国时代杂志“世界十大医学突破”。
截至2021年2月14日，美国临床试验数据库网站（相关网址https://clinicaltrials.gov）共显示329项FMT临床试验，适应症包括艰难梭菌感染、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）、糖尿病、肥胖、肝性脑病、自闭症、老年痴呆、花生过敏等疾病以及黑色素瘤等肿瘤。但目前还没有任何成熟的FMT产品获批面向消费者。
在中国，FMT研究也成为了热点。自2013年11月，中央电视台首次对我国成功运用FMT技术成功治疗疾病的案例进行报道，目前国内已有100多家医院开展FMT工作，而且江苏、安徽、四川、广东、山东、山西、上海、河南等多个省份将FMT作为医疗服务列入医疗收费目录。此外，值得一提的是，2020年12月30日，全球首个FMT质控中心暨自体粪菌库在上海揭牌成立。
此外，我国首家专注于肠道微生态治疗的AI制药公司——未知君的创始人谭验凭借研发出为肠道及其他系统性疾病提供新的治疗方案的新型粪菌移植全菌及配方菌胶囊入选 《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新35人”2020年中国区榜单。
而且，未知君已与国内多家知名医疗机构开展了肠道微生态临床研究合作。其中，与北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳副院长合作开展的肠道微生态与抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤患者中疗效关系的相关性研究已取得很好的成果，目前正在开展第二个合作项目——肠道菌群移植提高肿瘤患者PD-1/PD-L1疗效的临床研究，该研究先对PD-1/ PD-L1单抗非应答的患者进行肠道菌群移植，之后再进行PD-1/ PD-L1单抗药物治疗。
FMT联合PD-1单抗等免疫疗法的研究逐渐增多
2018年11月12日，《Nature Medicine》发表了一篇题为“Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis”的病例报告首次证明FMT对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。该病例中，2名癌症患者在接受FMT后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。研究初步数据分析表明，利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎，重建患者的肠道菌群，并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。
以K药（Keytruda）为代表的PD-1/L1单抗作为免疫疗法中的热门，已有多款产品获批问世，被批准用于多种癌症。但有部分患者对这类药物无法响应，有研究表明这是因为这类患者的肠道微生物与对PD-1单抗响应患者之间存在差异，而且服用抗生物也会影响PD-1发挥疗效。
2019年3月，《Nature Communications》报道了以色列Sheba医学中心成功应用FMT使三名肿瘤患者对PD-1单抗的应用结果由无效应答转为有效应答。2019年4月，美国癌症研究协会（AACR）年会也公布了两项FMT有助于肿瘤治疗的研究的初期结果。一项研究显示，接受FMT后，三名受试者肠道微生物群发生变化，接近粪便捐赠者肠道微生物群的基因组成，其中2名受试者似乎对PD-1单抗响应有所提高。通过对肠道和肿瘤组织的活组织切片检查，研究人员发现，移植后患者肠道中一种感知入侵并激活免疫系统的免疫细胞的数量增多了，这些细胞和T细胞一起浸润了肿瘤组织，让这些曾经的“冷”肿瘤变成了“热”肿瘤，或抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸。另外马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所进行的研究也显示了同样的试验成效——三名患者在接受FMT治疗后服用PD-1单抗，一名10个月前开始接受治疗的患者发现自己的肿瘤缩小了，另一名患者的肿瘤在治疗3个月后停止了增长。
2020年12月10日，《Science》杂志一篇题为“Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients”的临床研究文章表明，FMT治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利转变相关。
结 语
期待随着研究的持续推进，FMT疗法可以取得监管上的进展。不过，对于FMT疗法也不能太过乐观，因为该疗法存在一定的潜在严重风险。2019年，美国两名免疫功能不全的患者在一项研究性实验中接受了FMT治疗，随后多重耐药性生物（MDRO）引发了严重的细菌感染，其中一名患者死亡。感染源均为产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌，而两人接受的FMT治疗样本来自同一捐赠者，且在该捐赠者的其他样本中也同样发现了产ESBL大肠杆菌。这导致FDA当时紧急叫停了一系列相关临床试验，除非研究者可以证明移植样本不含多重耐药性生物。同时，FDA还快速制定了新的指导方法与检测规则，并规定采取额外的保护测试，如对供体进行筛查、排除MDRO风险较高的个体、对供体粪便进行MDRO检测以及排除检测结果呈阳性的粪便等。
常言道，“深山藏虎豹，田野埋麒麟”，英雄不问出处。谁能想到新时代危难之间显身手治病救人的英雄可能藏身于茅厕之中。相信看了我们的这篇文章，很多朋友从此对自己的便便开始另眼相看。
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参考资料：
谭验：用肠道微生物解疾病治疗 “未知” 之谜（https://xueqiu.com/5983518614/171205463）
肠菌移植FMT携手“抗癌神药”PD-1治疗肿瘤显奇效！（https://mp.weixin.qq.com/s/4i1sPvl9rzOzumxWGy_FVw）
粪便移植试验致1人死亡，美叫停相关临床试验 （https://www.sohu.com/a/324150641_354973）
【Science】“难治性”癌症新突破！粪便菌群移植有望扭转肿瘤对PD-1治疗的耐药性（https://www.360zhyx.com/index.php?mpp=home&cpp=research&app=index&rid=74590）
https://clinicaltrials.gov
“0”到“1”的创新，引领粪菌移植（FMT）进入标准化质控新时代（https://mp.weixin.qq.com/s/i8bW2WXqkzoaYlnvdsOASQ）
重磅汇总：PD-1耐药的来龙去脉（http://www.360doc.com/content/20/1117/22/72468276_946399315.shtml）
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