一文看懂中国及全球获批的新冠疫苗

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关键词：COVID-19；疫苗；科兴中维；国药集团

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近日，科兴中维生物技术有限公司新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）获NMPA附条件批准用于18岁及以上人群预防新型冠状病毒感染，商品名克尔来福。这是继国药集团中国生物新冠灭活疫苗之后，国内批准的第二款新冠疫苗。

（图片来源：药监局官网）

（图片来源：科兴中维）

据公开资料，科兴中维这款新冠疫苗是采用新型冠状病毒（CZ02株）接种非洲绿猴肾细胞（简称Vero细胞），经培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化和氢氧化铝吸附制成。在18-59岁健康成人开展的评估其安全性、耐受性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂对照1/2期临床试验研究结果已于去年11月17日在线发表在《柳叶刀-传染病》上。

该研究Ⅰ期临床试验采用剂量爬坡的方式开展，受试者以非随机的方式，按照1:1的比例分配至两个队列，分别按照0/14天免疫程序或0/28天免疫程序进行两剂次接种。而每个队列前36名受试者为低剂量组（3μg/0.5ml/每剂），后36名受试者组成高剂量组（6μg/0.5ml/每剂），每组中的受试者按照2:1的比例随机分配至两组，分别接种相应剂量的克尔来福或安慰剂。

2020年4月16日至4月25日期间，Ⅰ期临床试验入组144名受试者。结果显示：0/14天免疫程序队列中，3μg组、6μg组和安慰剂组不良反应发生率分别为29%、38%、8%，接种后14天各组中和抗体阳转率分别为46%、50%、0%；0/28天免疫程序队列中，3μg组、6μg组和安慰剂组不良反应发生率分别为13%、17%、13%，接种后28天各组中和抗体阳转率分别为83%、79%、4%。

该研究Ⅱ期临床试验中，受试者按1:1的比例分配至0/14天免疫程序队列或0/28天免疫程序队列，每个队列采用随机的方法，按照2:2:1的比例随机随配至3组，分别接种两剂低剂量、高剂量克尔来福或安慰剂。

2020年5月3日至5月5日期间，Ⅱ期临床试验入组600名受试者。结果显示：0/14天免疫程序队列中，3μg组、6μg组和安慰剂组不良反应发生率分别为33%、35%、22%，接种后14天各组中和抗体阳转率分别为92%、98%、3%；0/28天免疫程序队列中，3μg组、6μg组和安慰剂组不良反应的发生率依次为19%、19%、18%，接种后28天各组中和抗体阳转率分别为97%、100%、0%。

图片来源：《柳叶刀-传染病》

2月5日，科兴中维公布了克尔来福在巴西、土耳其开展的Ⅲ期研究数据。这两个Ⅲ期研究均采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计，主要终点为接种2剂疫苗或安慰剂14天后新冠病毒所致疾病的发病率，旨在评价克尔来福在高危人群（接诊新冠病毒肺炎患者的医务人员）和普通人群中的保护效力。

截至2020年12月16日，巴西针对18岁及以上医务人员的研究共入组12,396名受试者，获得253例监测期有效病例。按照0,14天程序接种2剂疫苗，14天后预防由新冠病毒所致疾病的保护效力为50.65%，对需要就医的病例保护效力为83.70%，对需要住院的病例（包括住院、重症和死亡病例）的保护效力为100.00%。

截至2020年12月23日，土耳其针对18至59岁处于高风险医护人员和处于正常风险一般人群的研究共入组7371例受试者（高风险医护人员队列918例，一般人群队列6453例），其中1322例受试者完成两剂接种并进入第二剂接种后14天观测期。基于29例病例的分析结果显示，按照0,14天程序接种2剂疫苗，14天后预防由新冠病毒所致疾病的保护效力为91.25%。

此外，科兴中维还选择在智利、东南亚的印尼开展Ⅲ研究。基于上述两个Ⅲ期研究数据，科兴中维于2月3日正式向国家药监局提交附条件上市申请，并获得受理。2月5日，该疫苗的附条件上市申请获批，而其基础免疫程序为2剂次，间隔14～28天，每一次人用剂量为0.5ml。

科兴中维表示将继续积极推进克尔来福的Ⅲ期临床研究和附条件上市后的临床研究，以及在相关国家和地区的注册和应用，以期为全球新冠肺炎疫情防控和全球新冠疫苗的可及性、可担负性作出更大贡献。此外，值得一提的是，科兴中维已经建立了两条新冠疫苗原液生产线，其中第一条生产线年生产力达5亿剂，已于去年8月投入使用，第二条生产线预计这个月就可以投入使用。而且，科兴中维也正在进一步加快建设疫苗的原液和成品生产能力，力争让灌包装能力跟原液产能相匹配。

自2019年底新型冠状病毒爆发到全球大流行，全球多家企业纷纷投身新型冠状病毒疫苗研发。目前全球新冠疫苗的研发主要集中在灭活疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗（如腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗）、核酸疫苗（如mRNA疫苗和DNA疫苗）等技术路线。

• 灭活疫苗通过技术手段，对病毒进行灭活，但仍保留其免疫原性。这类疫苗生产工艺最为成熟，研发快、易评价、易储存，但需要多次接种、生产周期比较长。目前我国获批的这两款疫苗均属于灭火疫苗

• 重组蛋白疫苗是通过基因工程的方式在工程细胞内表达纯化病原体抗原蛋白，然后制备成疫苗，如智飞生物的新冠重组蛋白疫苗，它利用重组DNA技术，以新型冠状病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的受体结合区（RBD）独特二聚体作为抗原，再辅以传统佐剂研制而成。目前，该疫苗在乌兹别克斯坦正式启动3期临床试验。

• 载体疫苗即利用载体将编码病毒S蛋白的基因转到人体细胞中，让人体细胞自己来生产S蛋白。其中腺病毒载体疫苗，即通过技术手段将编码新冠S蛋白的基因整合到一种无害的腺病毒中做成的疫苗。，如康希诺的Ad5- nCoV和阿斯利康的AZD1222。减毒流感病毒载体疫苗以减毒的流感病毒作为载体，携带新冠S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。

• 核酸疫苗是将编码新冠S蛋白的遗传物质（RNA）通过转录的方式大量制备，直接注入人体，利用人体细胞产生S蛋白，刺激人体产生抗体，其中mRNA疫苗辉瑞的BioNTech疫苗和美国Moderna的RNA-1273疫苗，DNA疫苗如INOVIO公司的INO-4800。这类疫苗技术不成熟，长期风险无法评估，尤其是DNA疫苗则有整合到人体基因里的风险。

在我国，目前已经批准两款新冠病毒灭活疫苗，即国药集团的新冠灭活疫苗(商品名:爱可维)和科兴生物的新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）（商品名:克尔来福），其中爱可维于2020年12月在国内获批，随后在匈牙利、塞舌尔、巴基斯坦、摩洛哥等十多个国家和地区获批紧急使用，在阿拉伯联合酋长国、巴林注册上市。

此外，康希诺生物的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒5型载体）（Ad5- nCoV）、智飞生物的新冠重组蛋白疫苗、康泰生物/阿斯利康的AZD1222和三叶草生物的“S-三聚体”新冠候选疫苗等也取得重要进展。

• Ad5-nCoV由康希诺生物与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合团队联合研发，利用复制缺陷型腺病毒5（Ad5）作为载体的表达新冠病毒刺突蛋白的重组候选疫苗。临床试验结果初步证明该疫苗安全，单针接种可引起包括体液免疫和细胞免疫在内的显著免疫反应。2月1日，康希诺公布该疫苗三期临床试验的期中分析结果：Ad5-nCoV达到预设的主要安全性及有效性标准，无任何与疫苗相关的严重不良事件（SAE）发生。

• 智飞生物的新冠重组蛋白疫苗采用重组DNA技术，以新型冠状病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的受体结合区（RBD）独特二聚体作为抗原，再辅以传统佐剂研制而成，不携带任何形式的外源标签，构象独特、免疫原性高，安全性好。该疫苗在1期和2期临床试验中显示出良好的安全性和免疫原性，目前已在乌兹别克斯坦启动3期临床试验。
• AZD1222是康泰生物从阿斯利康引进的一款基于复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗，它使用腺病毒载体表达新冠病毒的刺突蛋白。12 月 8 日，在《柳叶刀》公布的Ⅲ期临床试验中期分析结果显示：受试者先后接受两种标准剂量疫苗后，有效性为 62%，明显低于辉瑞 / BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗有效性，但接种一剂低剂量后再接种标准剂量疫苗后，有效性高达 90%。而且在正常冷藏条件下（2-8℃），该疫苗可以在六个月内进行存储、运输和处理。目前，该疫苗已获得欧盟有条件批准。
• “S-三聚体”新冠候选疫苗是三叶草生物采用独有的Trimer-Tag©（蛋白质三聚体化）专利技术开发的一种新型冠状病毒表面抗原S蛋白三聚物亚单位候选疫苗，研究表明其联合两种佐剂使用，可诱导出高水平的中和抗体。2月1日，三叶草生物宣布计划在2021年上半年启动“S-三聚体”重组蛋白亚单位新冠候选疫苗与Dynavax公司的CpG 1018加铝佐剂联合使用的全球范围2/3期临床有效性试验，并有望于2021年年中发布该临床试验的疫苗有效性中期结果。

除了上述疫苗，复星医药与BioNTech基于BioNTech专有的mRNA技术平台共同开发和商业化的一款新冠疫苗COMIRNATY（BNT162b2）已在国内获批临床。沃森生物也布局了mRNA、黑猩猩腺病毒载体、重组蛋白三条新冠疫苗技术路线，同时兴建了两处疫苗生产基地，其中mRNA处于一期临床阶段，黑猩猩腺病毒载体疫苗处于临床前阶段。

在国外，新冠疫苗的研发同样也在如火如荼地进行，目前辉瑞/BioNTech的BNT162b2 、Moderna公司的mRNA-1273、阿斯利康的AZD1222以及俄罗斯Sputnik V（卫星-V） 新冠疫苗均已获得紧急使用授权。其中，BNT162b2和mRNA-1273均属于mRNA疫苗，AZD1222和Sputnik V属于腺载体疫苗。

BNT162b2预防新冠病毒感染方面的有效性为95%，适用范围为16岁及以上的人群。mRNA-1273预防新冠感染的有效率高达94.1%，对重症病例的有效率达100%，适用于18岁及以上的人群。储存温度方面，mRNA-1273在-20℃的环境中可保存6个月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一个月，甚至在室温环境中也可以保存12个小时，而BNT162b2对贮存温度的要求极为苛刻，需要在-70℃的低温中存储。

价格方面，BNT162b2目前定价为每剂19.5美元，较Moderna公司的疫苗每剂25～37美元的价格便宜。产能方面，BioNTech计划2021年全球供应13亿剂疫苗，而Moderna预计2021年产能达5-10亿剂。

AZD1222是阿斯利康与牛津大学合作开发的一款腺病毒载体新冠疫苗，适用于用于18岁及以上人群主动免疫。其全球3期临床试验已达到了所有主要疗效终点，在预防新冠病毒感染方面的有效性为95%，针对65岁以上成年人的有效性超过94%。目前。该疫苗已获得英国、美国、加拿大、欧盟等国家和地区卫生监管部门的授权使用。

Sputnik-v是基于rAd 26型（rAd26）和rAd 5型（rAd5）的组合载体疫苗，两者均携带SARS-CoV-2全长糖蛋白S。2月2日，其在《柳叶刀》杂志上发表的3期中期临床数据显示：sputnik-v有效率为91.6％，对预防重症或死亡有效率为100％。目前，sputnik-v已在超过15个国家/地区用于对抗新冠，并计划在欧盟获得审批。

此外，强生已向FDA提交其新冠病毒候选疫苗紧急使用授权申请，据强生公布的数据，其一针式新冠疫苗的有效防护率约为66%。与辉瑞及Moderna疫苗相比，强生疫苗的只需要接种一次，而且无需冷冻保存。不过，赛诺菲/GSK新冠重组蛋白疫苗进展并不顺利，由于在老年人中引起的免疫应答较弱，去年12月推迟了上市计划。而且，在与新冠病毒这场升级打怪的战斗中，Moderna公司已经启动了针对新冠突变病毒更新版新冠疫苗的开发。

今日疫苗在手，何时缚住新冠病毒？

期待在国内外药企齐心协力的不断拼搏奋斗下，人类可以早日控制新冠病毒！

参考资料：

• NMPA官网

• 各公司官网
  

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