肾病患者的福音！口服类固醇Nefecon向FDA递交上市申请，治疗IgA肾病

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关键词：Nefecon；IgA肾病；Calliditas Therapeutics AB

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2021年3月15日，Calliditas Therapeutics AB（Calliditas）宣布向FDA递交Nefecon的新药申请（NDA），治疗IgA肾病。Nefecon是一款布地奈德的口服靶向释放制剂。

IgA肾病是一种与进行性肾损伤相关的慢性、进行性自身免疫性疾病，是导致慢性肾脏病（CKD）和肾功能衰竭的主要病因，主要表现为血尿、蛋白尿。自1968年首次报道以来，IgA肾病的发病机制尚不十分明确，被认为与遗传、环境和免疫等因素有关。一个主要的观点是由于多种因素导致产生过多异常糖基化的多聚IgA1分子在肾脏系膜区沉积，诱发系膜区炎症反应及补体过度激活，导致疾病的发生与进展。目前，IgA肾病还没有特异有效的治疗手段，以控制血压和使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为基础的支持治疗为主。糖皮质激素有降低蛋白尿的作用，但潜在的副作用使其治疗IgA肾病存在争议。

Nefecon是一款利用TARGIT技术开发的只在小肠下段lgA肾病起源处——派尔集合淋巴结区域释放布地奈德的缓释胶囊。TARGIT技术可使活性成分通过胃肠道而不被吸收，只有在到达小肠下部时才会脉冲式释放药物。此前，该药已被FDA和EMA授予治疗IgA肾病的孤儿药资格。

Nefecon的NDA基于关键性3期临床试验NefIgArd A部分的积极结果。2020年11月，Calliditas宣布全球NefIgArd临床试验A部分达到主要终点。数据显示：Nefecon治疗9个月后，患者的尿蛋白肌酐比率(或蛋白尿)在统计学上显著降低，治疗12个月后，指标有了显著的持续性改善。

此外，Calliditas还将继续招募160名患者，共360例受试者进行NefIgArd试验B部分。该部分研究旨在作为确证性临床研究，在未来药品上市后持续完成，以证实Nefecon对肾脏的长期保护作用。

2019年6月，云顶新耀与Calliditas签订授权协议，获得Nefecon在中国和新加坡的独家开发和商业化权益。2020年11月，Nefecon被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为原发性IgA肾病(IgAN)。目前，该药正在国内同步开展一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床试验，评估Nefecon在具有进展为终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者中的疗效和安全性。

此外，Omeros Corporation的narsoplimab（OMS721）、诺华的B因子药物iptacopan（LNP023）、荣昌生物的泰它西普（RC18）、Aduro Biotech的BION-1301、Reata公司的bardoxolone、Rigel公司的Syk抑制剂tavalisse以及默克的atacicept等药物也被开发用于治疗IgA肾病。

• Narsoplimab是一种全人IgG4单克隆抗体，以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）为靶点，MASP-2是一种新的促炎蛋白靶点和补体系统凝集素途径的效应酶。
• Iptacopan（LNP023）是一种首创的口服、小分子、可逆性B因子抑制剂，通过抑制补体旁路途径活性，提高血浆C3水平。B因子是补体级联旁路途径中的关键丝氨酸蛋白酶。
• 泰它西普(RC18)是一款融合蛋白药物，具有全新的药物结构和双靶点作用机制，可同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子，目前在国内被批准用于系统性红斑狼疮。
• BION-1301是一款靶向增殖诱导配体（APRIL）的人源化单抗。APRIL是参与调节B细胞活化、存活和成熟等重要功能的关键蛋白。
• Tavalisse（fostamatinib）是一款脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，2018年4月被FDA批准用于对既往治疗反应不足的成人慢性免疫性血小板减少症（也称特发性血小板减少性紫癜，ITP）的治疗。
• Bardoxolone是一种Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子，可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的分子通路来促进炎症的消退。目前，该药已在美国递交新药申请，治疗由Alport综合征引起的慢性肾病。
• Atacicept是融合TACI胞外区的Fc融合蛋白，结合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL异源聚体。

IgA肾病被称为“沉默的杀手”，通常进展缓慢，但严重程度却变化很大。2017年，FDA首次同意可采用一种新的替代指标用于IgA肾病新药的监管批准，但目前该领域还是缺乏特异治疗药物。此次，Nefecon率先递交上市申请，若顺利获批，不仅可以填补该领域的空白，而且极有可能成为一款重磅药物。

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