谢雨礼博士 | 新药大时代：小分子突破，双抗ADC爆发，RNA王者归来，生物相变能否成就下一个诺奖？

编者按：本文根据微境生物创始人兼首席执行官、中国NASH新药联盟创始委员、《药时代》合作伙伴、专栏作家谢雨礼博士在E药经理人2021中国医药产业新年展望会上的报告整理。

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前 言

从2017年开始，生物医药创新在中国真正起步，这两年生物医药主要还是以me too或者license in为主流的模式。2020年底国家医保谈判结果公布后，大家意识到如果没有差异化的产品，就必然面临非常激烈的竞争。

中国的生物医药创新是不是到了一个分水岭？我们是不是要去做一些First-in-class，还是完全差异化的创新？在行业的争议也很大，因为Fast-follow是风险和性价比较高的模式，但是做First-in-class或者差异化产品，必然面临更大的风险。

但从中国市场的发展和国家医保政策来看，生物医药的创新已经到了必须要去做具有全球价值的完全差异化或者原创的阶段。

生物医药行业主要是受两个因素的驱动：技术和政策。

生物医药新技术发展日新月异。无论是小分子、大分子还是细胞治疗，还是基因疗法等等都有很好的进展。这些生物医药技术都在为医药研发带来一些革命性的变化。

无论哪种药物形式，各有特色，不是谁淘汰谁的问题，而且各有各的优势。比如小分子可以口服、可以作用于细胞内的靶点，大分子的特异性更强、安全性更高，但目前还主要在做细胞膜上的一些靶点。在这种情况下，将来药物的研发肯定是多种药物形式共存的时代。

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小分子突破“不可成药”靶点

在过去两年中，小分子首次突破“不可成药”靶点KRAS。2020年安进提交了该靶点药物AMG510用于治疗非小细胞肺癌的上市申请，预计2021年会上市。这是小分子共价和变构技术的一个突破。KRAS是癌症里面的一个常见的驱动基因突变，号称癌症基因之王，但是它像一个光溜溜的球一样的，没有合适的口袋，传统的小分子很难去靶向。通过共价抑制剂进行修饰可以诱导蛋白的构象发生变化，达到突破不可成药靶点的效果。 

还有PROTAC（靶向蛋白降解）技术，原理非常简单。以前传统小分子药物主要是直接靶向蛋白进行作用，例如靶向一个激酶，抑制酶的功能。而PROTAC技术像一个“哑铃”，“哑铃”的一端结合要降解的靶蛋白，另一端结合泛素连接酶，可以对靶蛋白进行泛素化，从而使靶蛋白能被蛋白酶体识别并降解。

该技术在运用层面可以克服耐药性。如果一个靶向药对应的靶蛋白出现了变异，则药物可能会失效；而PROTAC介导的降解是反复迭代的模式，所以在靶蛋白突变或过表达情况下，PROTAC能表现出更好的耐受性。PROTAC技术更大的前景在把“不可成药”的靶点变成“可成药”靶点。最近，PROTAC技术代表公司Arvinas临床数据初步验证POC，股票一个月内累计涨幅超过230%。另一组数据也显示了该细分领域的热度，上游行业的CRO公司来自PROTAC技术服务的收入从2016年5000万元飙升至4.74亿元，年复合增长率达到212%。

在小分子领域，也有一些基础研究的突破，比如说MicroED技术，大家知道冷冻电镜技术以前主要是应用在大分子上，比如施一公教授等科学家做蛋白结构的解析经常使用冷冻电镜技术。美国科学家把这个技术应用于小分子上复杂化合物的结构解析。不过，现在技术成本很高。如果像基因测序一样，成本大幅度降低后，必然给小分子药物的研发带来革命性的变化，特别如何解析小分子化学结构，如何控制杂质等。所以它也成为了2018年科学杂志的十大科学突破之一。

当然任何一个技术能不能带来应用的突破，还要看后续的发展，还有多长时间能够带来真正实质上的突破，我们还要持续去跟踪，但这样的技术还是很值得大家去关注，因为它可能带来整个行业的革命性的变化。所以真正领先的公司，就是能够比别人快半步去预测这样的技术带来的变化。

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大分子领域：单抗渐入成熟期，双抗、ADC爆发

在大分子领域，单抗技术本身在慢慢进入成熟期，这几年在中国出现了很多明星公司，包括百济、信达、君实等。现在基于新靶点开发新单抗，有了药明生物或一些其他CRO平台，门槛越来越低，但单抗本身作为一种药物技术也有很多创新，比如说双特异性抗体，一个单抗分子中做两个弹头，可以跟两种不同的靶点结合或跟不同细胞上的靶点结合。双特异性抗体给单抗的创新带来了更多的机会，首先它可以进行无限组合，再者他在CMC上的门槛也更高一些。

我们可以看到今年双抗的临床数量非常迅速的增加，几乎所有抗体公司都在尝试双特异性抗体的开发。最近基因泰克把很多双抗的项目临床都给停掉了，新技术必然很多未知因素，有一定的风险。现在国内有一种现象，就是不管什么都拿来随机一组合做成双抗，或者是为了做双抗而去做双抗，我觉得值得大家去认真思考。

另一个就是ADC领域，概念已经不新了，就是20年前大家提出来想做一个所谓的智能炸弹，因为过去肿瘤药物特别是化疗，最大的缺点就是杀敌1000自伤800。最早大家就想能不能通过一个只是靶向肿瘤细胞的单抗把毒素带到肿瘤里，进行特异性的杀伤。

现在已经有十个ADC药物上市，但为什么2020年突然变得特别火热？我觉得最大的催化剂就是第一三共的DS-8201获得了革命性的成功。这个药物其实颠覆了大家对ADC的看法，譬如以前认为ADC作为大分子进入肿瘤组织比较难，且进入的数量比较少，所以ADC连接payload，也就是小分子毒素一定要非常高的活性，IC50一般要达到pM 级别，这样的分子很少，因此，毒素一般是微管抑制剂等天然产物。

第一三共的DS-8201第一次向大家证明，毒素分子不需要PM级别的活性，可以通过一个单抗上连接多个毒素分子和旁观者效应进行弥补，这给ADC领域的创新带来了很多机会，因为一旦小分子可以进入中等活性的纳摩级别（NMM），可做的创新就非常多。此外，linker也在不断更新迭代，大家也在不断地发现一些可以作为ADC的新靶点。在这些因素共同作用下，无论是小分子的创新，还是单抗的创新，还是linker的创新，都能够带来一些有前景的组合和尝试，比如小分子免疫抑制剂作为payload，有的产品已经进入一期临床。ADC领域也是去年交易最火爆的领域，几亿、十几亿美元的交易很多。

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细胞疗法、基因疗法成果显现

第三个领域就是细胞疗法，我们特别熟悉的是CAR-T，它第一次让大家看到肿瘤，特别是血液瘤是有可能被治愈的。

在CAR-T发挥良好疗效的同时，也存在一些缺陷。譬如可怕的副作用，特别是炎症因子风暴和神经毒性。这样的例子就在眼前，诺华公司由于CAR-T在实体瘤中效果差而放弃实体瘤的研究。还譬如，对于中国患者来说，存在一个难以逾越的鸿沟，因为CAR-T是个性化的药物，完全不同于现有药物，它需要病人住院抽血然后提纯改造再回收，整个过程生产成本非常高，所以价格很难降下来。在中国这样的医疗体系下商业化前景不明朗，能否纳入医保具有一定的不确定性。所以现在大家都在探索通用型的CAR-T产品，但还没有比较好的数据出来。

基因疗法，从2008年开始受大家关注。基因疗法其实是一个广义的说法，广义的基因疗法既包括合成的RNA药物，也包括通过AAV将DNA转运至人体，也包括更先进的基因编辑。

2018，基因疗法领域取得了两个突破性的标志成果，一是FDA第一次批准干扰小核酸药物，二是第一次批准了通过AAV递送的基因药物。基因编辑现在还处在非常早的时期，但也有非常重要的进展。譬如2020年CRISPR-Cas9技术获得诺贝尔奖；2020年3月4日，Editas和艾尔建宣布CRISPR药物AGN-151587完成首例患者给药，这是世界上首个患者体内给药的CRISPR基因编辑疗法：2020年12月，EDT-301治疗SCD临床前数据惊艳，CRISPR三巨头Crispr、Intellia和Editas股价齐飞。

其实基因疗法是从罕见病开始的，罕见病这个领域比较大的话题就是我们做不做孤儿药，因为孤儿药意味着患者很少，也意味着药物可能上市之后要卖天价。美国通过商业保险来支持孤儿药，中国特别是医保能不能支持孤儿药的开发，现在也具有一定的不确定性。

但作为从事技术研究的工作者来看，国家对孤儿药的买单实际上也是间接对科学技术的探索，其实无论是核酸药物还是基因编辑技术都是从孤儿药开始的。所以，我们还是希望国家能够大力的支持孤儿药的发展。

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RNA药物“王者归来”

RNA药物，从五六十年代大家就开始研究，在半个世纪的发展中经历了几起几落，从2018年开始才真正“王者归来”。有数据显示，当前全球在研的RNA药物超过200个，以ASO和siRNA为主，预计2025年市场规模超百亿美元。这主要受药物递送技术的成熟影响，预计RNA药物在今后十年中一定会成为第三大药物。由于缺乏技术沉淀，特别是递送技术，目前国内在研RNA药物不多，还有填补空白的机遇，无论是投资还是创业，是一个好的方向。

不过当前RNA药物的适应证仍以罕见病为主，很快将进入到慢病领域。Inclisiran是全球首个用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰核酸药物，一年打两针，血脂就可以平均下降52.3%，副作用与安慰剂差不多，极有可能慢慢扩展至慢病领域。如果在真实世界上安全性得到验证甚至可以用来预防心血管疾病的出现。如果真正用来预防，必然给心血管领域带来革命性的变化，这样的可能性是非常大。此外，RNA药物对乙肝的治疗在临床2期也取得了很好的效果。

2020年Moderna公司mRNA疫苗的上市，不但是RNA技术的里程碑，也是疫苗的里程碑。因为在此之前你很难想象一个新病毒出现，开发疫苗只需要不到一年的时间，像我们开发HIV疫苗已经40年了，至今仍未成功。但新冠疫苗从病毒发现、病毒基因序列获取，到疫苗上市在一年的时间里完成，这在以前是无法想象的，这完全得益于mRNA技术发展的积累。

RNA技术的发展，还让“药物定制”成为可能，即推动单病人时代的到来。Mila是第一个尝试药物研发定制的病人，她患有罕见疾病“Batten’disease”，是由于基因MFSD8插入SVA变异造成的。如果没有治疗，女孩很快将会因为大脑退化而死。波士顿儿童医院的Dr.TiothyYu为她设计了一款靶向SVA的反义核酸药物，取名”Milasen”，并委托CRO公司完成了定制合成。通过与FDA的反复沟通，FDA第一次批准了为单个病人研发的药物进入临床研究。Mila注射“Milasen”后，症状得到了控制。不过，现在Mila已经去世了。

“单病人”概念也就是在2019年10月份新英格兰杂志报道Mila的案例后，FDA两位主任Dr. Woodcock和Dr. Marks在同期杂志上发表评论时提出来的。当时评论主要内容是“RNA技术等新技术的发展，有可能推动药物定制的时代到来。，也就是一个药对一个病人研发，进入这个时代后，所有制药模式全部被颠覆，患者与医生是伙伴关系。”药物安全性要达到什么程度？怎么算是有效？成本由谁来支付？如何保证过去药物工艺产生的现在的资源模式？都需要考虑。如果私人订制变成可能，以后会带来什么样的商业模式，我们并不能够进行预测，但是我想这一天终究要来。

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生物相变，一个新的热门领域！

其实除了这些药物技术进展，生物医药的发展其实就是生物学的发展。这两年生物学的基础研究也有很大的发展。比如以前分子生物学研究的都是生物大分子，不管是DNA还是蛋白，都是研究了他们的一些化学反应和相互作用但很少有人去关注其物理状态。最近生物相变成为生物基础研究最热门的一个领域，《Science》、《Nature》杂志上几乎每一期都有生物相变的文章，这个领域迟早可能要获诺贝尔奖，而且生物相变的研究会给药物发生带来一个巨大的机会。比如说Dewpoint Therapeutic（该公司于2019年成立，是全球第一家生物相变的公司）最近发现一个老药Tamoxifen的耐药机制与生物相变有很大关系。

生物相变现在在美国已经成为发展非常快的领域，2020年基于生物相变的公司纷纷成立，11月由美国风险投资公司Apple Tree Partners（ATP）孵化的Nereid Therapeutics成立，并获得了5000万美元的A轮融资，12月由生物分子冷凝物领域的“科学家”们创立Faze Medicines，并获得8100万美元的A轮融资，我预测这个领域在两年里也会成为一个比较重要的方向。可惜的是我们现在对这个技术如何去做药，有什么靶点尚不清楚，还有可以关注的技术，是人工智能在生物医药领域的应用。

谢雨礼博士

谢雨礼博士简介 

谢雨礼博士，微境生物医药科技（上海）有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理，中国NASH新药联盟委员，《药时代》合作伙伴、专栏作家，毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业，创办苏州偶领生物医药有限公司，致力于创新化药的研究和开发。

谢雨礼博士专栏

13. 新药研发和投资的新思维－“Me-too”中的原创（2016-02-22）

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