“现在的创新药研发正处在最好的阶段，最好的时代。”
这是徐增军在2020年底杭州世博召开的中国医药企业家科学家投资家大会上演讲的开头。大会的主题是以“创新重构产业”，随着近年来集采常态化、药品审评制度不断完善、科创板改革等等因素的影响，传统药企逐渐从仿制向创新转型，新型创新药企开始涌现，我国创新药的黄金时代已然到来。
农历新年期间E药经理人再次采访了FDA前临床审批官、国家药品监督管理局药品审评中心前首席科学家徐增军博士一起继续探讨新药研发与创新。徐增军：创新其实不应该强制被分成不同的阶段。 生物医药的创新的本质必须是服务临床，服务患者的,中国的生物医药创新，当然最好首先服务中国患者。在我看来，最好的创新应该是针对中国患者特有的疾病或者疾病特点以及医疗状况开发出全新的或明显改善的治疗手段。因此带来革命性治疗手段的全新靶点新药和极大改善了病人治疗感受的新制剂 （505B2或改良新）都是完美的。与国外同行在全球市场同时开发， 从发现到开发作出中国研发特色，需要多专业优秀科学家的团队合作，国内优秀案例并不多见， 但很多在研发过程中偶尔有闪光点。现阶段我们讲的创新多数是把国外成功上市或经临床验证的靶点/分子，引入国内，从早期筛选到临床开发，基本照搬国外已经积累的知识经验和流程， 从满足国内临床需求上当然有意义， 但严格来讲，更多的是学而少创。 之前我们学的慢一些 ，叫做跟随 （follow）， 现在家庭条件富裕了， 学习工具学习手段都更好更先进了，学的更快了，我们叫它快速跟随 （fast-follow）。我们不能满足于仅仅跟随或快速跟随，需要走出一直跟在后面被人教的境况，我很欣赏丘吉尔的一句话 ：我时刻准备着学习， 但是不喜欢总被别人教导 （I am always ready to learn although I do not always like being taught）。E药经理人：me-too、me-better和fast-follow，您会把它们归在创新之中吗？徐增军：我认为这是现阶段创新的一部分。我们国家创新药的研发从无到有，一开始的阶段一定会是“拿来主义”的。我们把别人的“拿”过来，或者由海外回来的人在国内去研发生产，整个过程中可能会有些创新元素，这些对我们国家来讲都是新的东西，都是有创新意义的。我曾在一个会上讲创新是非常宽泛的。许多药做出一些改变，只要是对患者的用药体验、疗效有比较好的改变和提高的话，都可以称作创新。比如说别人研发PD-1并且获批，我们通过筛选获得另外一个PD-1，这就是创新的一部分，但其中有多少程度的创新是值得真正去思考的。有些相对简单的模仿，你生产一个抗体，我跟着也生产一个抗体，这里面可能会有一些技术上的改善、改进，这或许不是完全真正意义上的我们期待的创新，但我还是认可这是创新过程的一部分， 是我们从模仿学习走向创新的必经阶段， 只要我们不要在这一阶段待得太长太舒服就好。徐增军：能够给病人带来获益， 满足临床的需求的创新应该都是有意义的。创新可以是多维度的，它也不应该仅仅局限在发现一个新机理、新分子、新靶点。当然拿到新分子、新机理、新靶点很了不起但同时也非常困难，其中需要太多太多试验和研究，重复和失败。美国的新药研发最烧钱时间最长的是从无到有的早期研究，其次才是临床试验的部分。美国的创新也不是一人一个新靶点， 往往是一个新靶点，多少家同时做。需要指出的是创新其实贯彻到药物研发的每一个步骤，同一个靶点同一个适应症的开发每个公司往往有不同的设计思路，如果我们在临床试验部分对一些 me-too的药物有自己的设计和思考， 考虑到了中国病人的需求，这当然是有意义的， 非常有意义。如果你问我从始至终都拷贝国外产品研发的 me-too有意义吗，我觉得意义在可以降低药价， 只要不是全民一窝蜂的去做就好。徐增军：检验创新成功的标准是产品成功上市服务患者。我们看到很多把国外已经有的新方法来或者正在研究新靶点拿来验证和生产，我觉得这只是有了一个创新成功的基础。但创新成功了没有，要以一个产品是否能够成功服务患者。需要指出的是，新药研发的每一步都存在失败可能，在研发中始终保持科学的态度，即使创新失败，同样值得尊敬。E药经理人：该如何看待创新中的同质化和拥挤的问题？徐增军：造成同质化的原因在于创新力不足。我们更多是跟随已经有的靶点，去做一些简单的改变，并没有技术含量高到只有少数人能做到，技术壁垒也并不高， 因此就很容易造成研发扎堆和同质化。解决这个问题不是短期马上能做到的， 因为创新能力是一个国家长期教育和科研实力的反应。吸引更多海外优秀科学家回国发展， 会对问题有些帮助， 但是长远来看，国家综合持续鼓励创新的政策，和培养创新精神和创新能力的科学家会是非常重要的。我觉得另外一个引起创新中的同质化和拥挤严重的问题的原因我们对创新的耐心不足。新药研发和创新是一个长期的事情需要符合科学的规律，绝不是喊口号定指标能达到的，太心急出新药，要求产品上市，对创新会适得其反。E药经理人：现在国内我们医药产业呈现出来的创新状态与全球先进的跨国药企仍有差距，您认为这种状况的形成背后的原因是什么？是企业、资本的逐利行为，药监政策导向问题，还是发展阶段的问题？ 徐增军：早期药物研发就在于发现新的靶点，然后在新的靶点上发现新的分子，然后通过一系列的研究淘汰筛选，这也是药物研发中最昂贵的部分，有很多论文都指出早期研发是最花钱的。但在国内语境里的早期研发并非如此，国内很大一部分企业现阶段的早期研发主要集中在已发现甚至得到验证的分子这个层面。临床验证过的有好的疗效的靶点就那么多，因此就造成了同质化和拥挤的问题。现在不管是从投资的角度还是从药企研发的角度，有些企业不愿意把把自己的产品去做充分的科学验证分析，只想知道FDA或CDE到底需要什么资料，尽快的上临床， 这样产品和公司才有价值。如果你问一些研究者，基于他们自己的非临床数据， 对在研产品临床试验有多大的信心，多数情况下，答案是似是而非的。没有早期的科学论证，对产品的充分了解，会把好多早期就可以解决的风险推到临床上去，而我们的临床研究能力，临床试验中的风险把控能力却还在提高阶段，这种现象会最终伤害我们现在看似红红火火的生物医药的创新。我不认为药监可以做一个主观的规定，譬如早期的研究一定需要做几个试验，或者规定不让大家再去做PD-1，经验表明这样往往会取的适得其反的效果。E药经理人：今天如果有本土制药企业有意识的说我愿意冒风险，资本界也开始说我们愿意赌早期研发新分子的话，您认为现阶段还有哪些生态环境上的建设是需要逐步完善的，还有哪些技术层面或者理念层面的问题仍在卡着创新的脖子。徐增军：我觉得与其说是卡脖子的问题，不如说是能不能把脖子抬起来的问题。不管从资本还是从做研发的药企来说，能够主动地去承担风险做一些早期研究，这是一个主观的、主动的事情。其他的所谓我们是不是有好的系统，就像一幢高楼里面有好的设备虽然重要但并非最主要的。最关键的还是我们刚才提到的去承担风险，这是其一。另外一个就是创新能力的问题，对新药研发规律的认识问题。在一次闭门论坛上我曾说我们的研发，特别是临床的研发能力还是还是有差距的，当时有一位院士马上反应说我们需要好的临床CRO，但其实我不是这个意思。新药研发的过程并非是一个程序化的流程，拿到一个产品就去做毒理，完了之后便可以临床一期、二期、三期， 最后获批这么简单。
在整个的过程中，随时可能会出现问题， 出现问题如何去解决问题，从而进入下一个阶段或者是果断放弃，才是真正考验我们创新能力。出现问题解决问题，每个药都是不同的， 这也决定了每个药的研发路径不会完全一样，这个过程中好的 CRO 会有帮助， 但是解决问题的主体一定是药企的研发科学家。
过程中每一步都会经历挑战，有的成功有的失败，甚至经历很多失败后才有可能成功。我曾看过一个走路智能机器人的视频。机器人从能够颤颤巍巍的站起来，到能够挪动脚步，从挪动脚步到碰到一个东西就摔倒，摔倒之后爬不起来，然后从摔倒之后再能爬起来，然后从能爬起来到能够走得更快，从走得更快到能够开始小跑，开始避免障碍，每一步都印证的是科学的进步过程。制药是基于科学的药物研发，同样不是一蹴而就的，作为创新药来讲也必然要有药物研发的规律。之所以我们现在成功率高一些是因为我们都是在已有研究的基础上，我们的me-too更多。但真正做创新，真正在每一步里面都按照科学的规律来做的话，那注定会是一个比较艰辛的过程，制药行业的每个人都需要准备好迎接这一艰辛的过程。E药经理人：在这其中传统药企和创新药企谁更有优势？徐增军：我认为最重要的因素还是人才。要摆脱这种follow的状态，包括非临床和临床的研究人才都是非常非常重要的。就像我刚才讲的，创新是贯穿于每一个阶段的，而掌握做新药能力的人才是我们能够成功的开始。不在于传统的药企或者是新的药企，是大是小。新的药企可能会更有活力，更能抓住新的科学的进步，创新人才可能没有文化上的天然冲突， 更好的发挥作用，传统药企则可能会投入更大，更好的能力整合资源。我不认为谁会天然的更有优势， 抓住机遇， 找到最适合的研究方向，利用好人才和资源是成功的必要因素。能够善于利用CRO，跟CRO一起把自己的药做好，可能在未来很长一段时间时间还会是国内研发的一个非常重要的阶段。国内现在小的biotech数量很多，如何在利用好CRO的同时能够把自己的研究理念和理解渗入到自己的研发创新里面去，会是biotech 经常面临着的挑战。E药经理人：在您看来现在这种状态或者说这种阶段还会持续多久？徐增军：具体需要多长时间我不想随便预测，说一个数字很容易，五年、十年，但是我不想这样做。我认为如果未来越来越多的人认识到做药的规律，越来越多人按制药的研发规律来做，而不是总是幻想着弯道超车，我们进步的将会更快。任何一个领域都需要踏实认真的努力，踏实认真的研究，这是必经之路。我觉得按照科学的规律才会提高的更快，踏实的去做可能反倒提高的更快，否则最终我们还是要回来补课的。 E药经理人：2015年、2016药审改革的文件出台，如今5年过去了医药产业的创新生态，包括企业，还有逻辑特发生了很大的变化。如果对过去五年药审改革的成绩做回顾的话，您觉得可以从哪些方面入手？ 徐增军：回顾应该是持续性的，出现问题，解决问题才是一种正确的方式。做回顾当然是一个非常好的事情。看看取得了什么样的经验，起到了什么样的作用，现在还存在什么样的问题。徐增军：比如药审改革之后对审评能力要求的提高，如何去应对。药品审评首先是一种基于科学的评价，而不仅仅是一个行政程序。Janet Woodcock 在被委任为FDA 代理局长之际，再次强调要把科学放在首位 ，毋庸置疑，审评员科学能力是药审改革成功的重要一环。审评员能力的提高不是一蹴而就的，不是说颁布一条改革政策便万事大吉。在与国际接轨，审评要求提高的情况下，是不是有足够的审评和监管人员去面对井喷式的新药品种增长，如何在完成审评工作同时使审评员受到持续的培训来应对审评中新技术新产品的挑战。包括大家的期望，大家期待我们的改革是不是可能马上可以跟世界接轨了。我们打开大门去学别人，同时在学的时候是否可以把自己的中国智慧、中国方案可以贡献给世界。E药经理人：应该从哪个角度去看待医药创新的能力的强弱？徐增军：硬指标当然是产生多少有临床价值的新药， 但是由于新药研发是一个非常长的过程，因此就有很多想象空间。不管是用什么样的方式去做，能不能产出来是我们评价的一个维度。如果人家已经批了我们才开始做，那说明研发能力不强，如果我们和海外同时开始做同样的事并且效率更高，产出更多研发能力也更强。但如果我们开始做时人家已经获批了，那说明我们的研发能力是不强的。E药经理人：麦肯锡曾将国内新药研发创新从第三梯队调到了第二梯队，其中把临床研究的数量作为一个很重要的指标，您怎么看？徐增军：对于第三还是第二梯队的定位我不太关心， 因为它不会改变任何东西。临床试验数量的增加应该与药品审评审批系统的改革以及审评标准与国际接轨有直接的关系， 同时表明越来越多的药企把药物研究推进到了药物试验的关键阶段即临床阶段， 这当然是一个非常好的事情。但是我总觉得这个第二和第三梯队的区别应该是能力而非数量。一个量化的指标固然重要，同时也容易产生误导。在拥有巨大的数量的时候，其质量如何，临床试验的设计是否能够回答我们想要解决的问题，这些临床试验是否为在研药物进入下一个阶段起到重要而且不可替代的作用，最终有多少新药研发成功，让我们的病人获益，是需要我们在沾沾自喜的时候冷静思考的。很多情况下体量上去了，但一哄而上的同质化，重复性的研究实际上是为创新减分的。
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