本文有较多术语及专业词汇，非医药学专业或相关从业人士直接可直接跳转至第二章节：NASH简述。上周的消息，在大范围的医药圈里并没有引起太大的反响，但是在NASH这个细分领域里，可以算是爆炸性新闻：NGM的Alafermin倒下了。继诺华、勃林格殷格翰、Genfit、吉利德、Albireo之后，NASH药物又又又又折了一个！5月24日，NGM Biopharmaceutical公布了 ALPINE 2/3的结果，他们的的NASH药物Alafermin在此次2b期临床试验中未达到主要终点。鉴于Alafermin试验中期已经失败，NGM取消了进入临床3期的计划。受此消息影响，NGM的股价大幅下跌47％，几近腰斩！
（来源：同花顺）
NGM是一家美国的生物制药公司，沉浸NASH领域多年，2007年成立以来，NASH一直是其重点布局的方向，有两款研发产品，分别为Alafermi（NGM-282）和NGM313。2015年默沙东和他们签订了一个长期合作的“5年计划”，并在2019年续签，合作时间延长到2022年3月，同时引进了他们家代号为NGM313的NASH治疗药物，并将其更名为MK-3655。相信也是看好他们在NASH领域有着破局的机会。
Alafermin是NGM的另一款NASH治疗药物，与MK-3655不同，它是FGF19类似物，可以激活FGFR4/KLB和FGFR1c/KLB通路。去年NGM发布了Alafermin的试验中期数据。结果显示：与安慰剂相比，Alafermin可以显著降低肝脏脂肪含量，具有统计学意义。同时还可以抑制胆汁酸合成，减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程度，且耐受性良好。这让NASH从业人员心情大振，也使得Alafermin备受瞩目，大家都很期待这次的2b期数据，如果降纤维化很显著的话，它将有机会成为首个获FDA批准的NASH治疗药物。
5月24日，NGM公布了2b期临床试验 ALPINE 2/3的试验结果。相信前一天开会的时候他们已经挠头挠了一宿了，因为他们发现，尽管之前已经有了阳性的生物标志物，但是这并不能改善组织学结果。
ALPINE 2/3 研究随机纳入了 171 位伴有 F2 或 F3 期肝纤维化的 NASH 患者，分别接受安慰剂或 0.3mg、1mg 或 3mg 的 Aldafermin和安慰剂 每日注射，试验周期为24周。结果简单来说，一些次要终点达到了统计学意义，与安慰剂相比，高剂量组能改善NASH分辨率、低剂量组能减轻脂肪含量。但是！主要终点没达到！
Alafermin：0.3mg组31%、1mg组15%、3mg组30%
安慰剂组：19%
Alafermin：0.3mg组11%、1mg组18%、3mg组22%
安慰剂组：6%
Alafermin：0.3mg组11%、1mg组9%、3mg组14%
安慰剂组：3%
NGM首席执行官David Woodhouse博士面对肝纤维化改善效果不理想的试验结果，表示非常惊讶，在声明里表示：“在早先的试验中，alafermin所达到的组织学结果是一致的，在两个高剂量组里，NASH的多个非侵入指标上具有统计学意义。”
非侵入指标试验数据（来自NGM官网）
试验结果没有达到主要终点，再不接受也没办法，对于未来的打算，NGM表示：我不玩了。Woodhouse博士谈到：“此前我们预留了很多资源在NASH F2-F3期药物的开发上，但是鉴于试验未能达到主要终点，我们决定将这些资源转移到其他项目上。”
在最后一次的银行统计中，NGM还拥有4亿美元的资金。他们决定将这笔钱投入到另外两个研发方向：眼病和肿瘤领域。目前其治疗干眼症C3抗体药物和应对转移性胰腺癌的GFRAL抗体药物均已进入了临床2期试验。十多年心血付诸东流，另外一款NASH产品也被默沙东买断了，撞了南墙的NGM选择了转型，退出了“NASH新药研发群”。我们不禁好奇，这是一个怎样的领域？令众多药企趋之若鹜，又纷纷折戟沉沙。
NASH全称“非酒精性脂肪性肝炎”，非酒精性+脂肪肝+肝炎。不是所有脂肪肝都叫NASH；不是所有肝炎都叫NASH。得有脂肪肝、有炎症、有肝细胞损伤，才能叫NASH。
（来源：Pixabay官网）
作为一个代谢性疾病，NASH的发病原因基本都跟生活习惯和饮食习惯不良有关，并且常常与其他代谢类疾病（三高）同时出现。但是也有不同，NASH的发病周期长，不像高血压、高血脂那样，引发个急性心梗，几个小时人就没了。NASH是脂肪肝和肝硬化的中间阶段。在这个阶段，脂肪不断损伤肝细胞造成炎症，炎症促使肝细胞代谢并造成纤维化，纤维化持续进展进化成肝硬化，进化成完全体就是肝癌了。在脂肪肝和NASH初级阶段，还是有救的，进展到纤维化之后基本是药石无医，只能延缓进展。
大致是三个原因：诊断困难、缺乏药物、临床重视度不够。首先是诊断困难。同样是慢性病，高血压直接量出来，高脂血症、糖尿病验个血也能出来，NASH就不一样了，目前常用的检测手段有：化验，常见的肝损伤指标，包括几种肝酶，测量出来随机性太大，可靠性有限，熬个夜、喝个酒、摔一跤啥的都能影响。可靠性高的——贵！
影像学手段，包括超声CT啥的。常见的只能看出脂肪含量，测不出纤维化和炎症，能测出来的——贵+1！
活检，穿刺取样，显微镜观察。这是最直观的方法，FDA指定唯一金标准。缺点就不用说了，侵入性、有创口导致风险大增，而且，贵+2！
其次是缺乏针对性药物。本来慢性病就不好治，药物都是控制指标，成熟点的市场可以达到一定程度逆转疾病进程的程度。对于NASH来说，目前市面上针对性的治疗方案都是保守治疗，只能延缓疾病进程，减肥是最有效的方法，最后又落回到管住嘴，迈开腿上，靠患者自律基本是最不靠谱的治疗方式了。
最后是临床重视度不够。这其实也跟没有治疗药物有关。高血压最早被认为是人类生长的自然现象，罗斯福就因此“自然死亡”，直到1948年美国做了Framingham心脏研究，证明了高血压和心血管病、卒中的直接关系，降低血压可以延长患者生存时间，大家才承认：这是个病。高血脂也一样，4S研究证明了降“胆固醇和低密度脂蛋白”可以显著降低冠心病患者的死亡率和致残率，引起了广泛得重视。NASH要想引起引起足够的重视，可能也需要这样一个大型的临床生存研究，但是首先，我们需要一款能降低肝纤维化，逆转NASH的药物，来支撑这样的试验进行。在丙肝被收拾的差不多之后，整个肝病领域涨势最猛的就是NASH了。在美国,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常见原因，毕竟是个“富贵病”，中国也不甘其后，成为NASH市场增长最快的区域之一。另外，NASH还是目前市面上仅存的大型慢性病。随着血压、血脂、血糖领域一个个被攻克，又一个个变成红海，NASH成为了最后的大蛋糕。据evaluate Pharm预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元。而诺大一个市场，目前还没有药物获FDA批准，只有去年3月印度批了Zydus Cadila公司的一款药物的NASH适应症，但是并没能被主流机构认可，若能在主流范围内获得首批，可就不仅仅是“First in Class”，而是“First in disease”，相信年销售额突破50亿不是难事，这样一个充满了诱惑的的领域，“闯关”的人自然不少，那么药物的研发现况如何呢？
如此庞大的市场，可以说是趋之若鹜，前赴后继。但是药物的研发却进展缓慢，近两年才稍有起色。这些在研药物，靶点各异、机理不同、兵分多路、齐头并进，颇有一番百家争鸣的感觉，我们来细细看一下。
先来看一下进军方向，因为NASH发病机制复杂，病程周期长，所以有各种治疗思路，在研药物大致可以分为三类：调节代谢、抗炎和抑制纤维化，各大类又有从上到下多个细分，共有20多个靶点近百个药物进入临床研究。
（来源：谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折，分析难点和展望未来）
相信这个图大部分人看得眼晕，我来帮大家总结一下这里面的一些主流靶点（记笔记，后面要用）和简单的作用机制：- FXR（法尼醇X受体）激动剂：通过抑制胆汁酸合成降低脂肪含量，并略微减少纤维化和炎症。
- GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂：糖尿病药物，有肥胖适应症，NASH作为扩展方向，属于“老药新用”。
- THR-β（甲状腺激素β受体）激动剂：增加脂肪酸代谢、减少肝脏胆固醇和脂肪储量。
- FGF19（成纤维细胞生长因子19）抑制剂：抗纤维化，直击痛点。这次NGM的Alafermin就是FGF19类似物。
- FGF21（成纤维细胞生长因子21）抑制剂：与FGF19不同，FGF21主要调节脂肪代谢和缓解胰岛素抵抗，之前是降糖的靶点。
- ASK1（凋亡信号调节激酶）抑制剂：抗炎、抑制肝脏炎症，降低纤维化和细胞凋亡。
- ACC（乙酰辅酶A羧化酶）抑制剂：抑制脂肪合成，降低肝脏脂肪含量。
可以大体将入局的企业分为三类，跨国大药企、国外的生物技术公司和国内创新型药企吉利德：肝病大佬，在NASH领域不知道摔了好几跤了，但仍然是有力竞争者，目前有针对FXR、ACC、ASK1三个靶点的在研药物。
阿斯利康：因为糖尿病产品线比较发达，在GLP-1靶点很有竞争力
勃林格殷格翰：也是糖尿病领域的大佬之一，意图在GLP-1寻求突破。
礼来：和勃林格在糖尿病领域有合作，同GLP-1。
默沙东：和NGM合作，引进了他们的FGFR1c/KLB产品“MK3655”。
诺华：有FXR和SGLT1/2两个靶点的布局
诺和诺德：专注糖尿病，GLP-1大佬，还有FGF21的产品
辉瑞：GLP-1和ACC双线出击
BMS：FGF21和另一个抗炎方向的产品
强生：有SGLT2和PPAR两个靶点
罗氏：肝癌里的扛把子，NASH上专注于抗纤维化，布局FGF21
武田：GLP-1
艾伯维：产品主要来自收购的艾尔建，带过来几个FXR
- Intercept Pharmaceuticals（FXR前辈，明星产品“奥贝胆酸”没过FDA）
- Enanta Pharmaceutical（FXR竞争者）
- Madrigal Pharmaceuticals（THR-β领头羊）
- Viking Therapeutics（THR-β二号种子）
- Akero Therapeutics（FGF21赛道领跑）
众生、歌礼、君圣泰、微芯、豪森、拓臻、甘莱、东阳光、正大天晴、众生睿创、东阳光、先为达、天士力、科伦、派格、康哲等。大多也都是上述主流靶点药物在研，也有部分新靶点的药物。国内近两年在NASH领域势头很猛，有机会我们再单独介绍。
从生物学的角度来看，NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织，互为因果，靶向其中的一个通路或靶点，有时是按下葫芦浮起瓢带来副作用，有时却不足以产生疗效。在早期，这类失败的案例很多。
（来源：谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折，分析难点和展望未来）
近几年随着研究的深入，失败的靶点被一个个排除，前景逐渐明朗，对于在研产品，我们重点关注的就是临床试验的情况，今年下半年即将公布十几个临床研究结果，大多是都是现在第一梯队的成员，非常值得我们期待。
| 公司 | 产品 | 靶点 | 预计公布时间 |
| Akero | Efruxifermin | FGF21 | 2021年Q2 |
| Enanta | EDP-297 | FXR新靶点 | 2021年Q2 |
| Enanta | EDP-305 | FXR | 2021年Q2 |
| Viking | VK2809 | THR-β | 2021年Q2 |
| 诺华 | Tropifexor和Cenicrivroc联用 | FXR+CCR2/5 | 2021年Q2 |
| 艾尔建 | cenicriviroc | CCR2/5 | 2021年Q2 |
| 百时美施贵宝 | Pegbelfermin | FGF 21 | 2021年Q2 |
| 拓臻生物 | TERN-101 | FXR | 2021年Q3 |
| 89bio | BIO89-100 | FGF21 | 2021年Q4 |
| 辉瑞 | Danuglipron | GLP-1 | 2021年Q4 |
| 拓臻生物 | TERN-501 | THR-β | 2021年Q4 |
| Intercept | OCA（奥贝胆酸） | FXR | 2021年Q4 |
（来源：作者自制）
其中主要是临床2期，也有部分3期和1期的试验。有的产品在前期试验里表现不错，倘若在下半年公布的数据上有所突破，安全性和疗效均有保证，就将有望成为新一个“重磅炸弹”，届时各种商业机会都将袭来。
那么，谁能把握住这个机会，率先破局呢？我们拭目以待。
参考资料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/ngm-s-nash-prospect-fails-phase-2b-spurring-r-d-rethink
非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻
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Big Pharma NASH领域布局梳理
谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折，分析难点和展望未来
漫谈NASH——疾病和市场
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