辉瑞专栏 | 成功的CDMO合作如何为无菌注射产品的成功奠定基础 （第二部分，共计六部分）

Kaelynn Underwood and Mckyla Chavez, Quality Control, United States

在第一部分，我们提到无菌制剂的挑战通常划分为与总体生产工艺相关的几个关键方面： 

1. 同基本分析方法和工艺开发相关的产品知识

2. 早期的非GMP批次生产和包装容器选择

3. 批记录生成/质量文件

4. GMP批生产

5. 工艺验证策略/活动

在以下章节中，Martin Gonzalez，Pfizer CentreOne技术服务部的制剂和工艺开发高级经理，将就这些方面依次发表看法。需要注意的是此处并未全部列出所有活动和假设内容。

产品知识：基本分析方法和工艺开发

为了实现新产品上市，掌握与其特性、基本属性相关的关键知识并抓住机遇是成功的必要条件。全面了解分子及其早期生产工艺对于克服生产工艺后期出现的难题至关重要。

通常情况下，一家小公司只有很少的资源可以用于早期阶段，甚至缺乏足够的资源分配到其原料药（API）相关的研发活动；其迫切需求是生产足够的制剂以用于早期研究。

此时对分子表征的结果可能很有限，缓冲液组份和内包材质量标准尚未确定，剂量可能随着临床I-II期研究的开展（安全性及有效性）而变化，各个生产步骤的产品稳定性可能极低或还没有确定。

此外，可能需要尽早开发各种分析方法，以支持实验室规模的生产开发、批放行及产品表征工作。放行检测可以是相关化学检测，有些产品需要根据USP进行测试，比如PH，颜色，密度等；含量和组成的测试可以使用液相色谱（HPLC），放行可能还需使用更复杂的分析方法，如气相色谱（GC）或毛细电泳（CE）。

分析方法开发可能需要数月才能完成，这取决于其复杂性、设备适用性及是否可用，同时还要确保分析方法适用于商业规模的实验室检测。基本方法开发需要经过验证并且需要转移到合格的实验室以进行GMP生产的批放行检验。在以上步骤如发生资源短缺，则有可能成为项目瓶颈，从而制约项目按照预期时间表开展。

在这个阶段可能会发生一些未知或意想不到的情况，比如对产品的特性了解不全面、对产品制造工艺理解不到位或对后续研发路径的不清晰等，这些往往会增加额外的研发工作。例如，不确定产品稳定性情况、不确定产品是否能够承受冻融循环、不确定产品对剪切、光照或对氧气的敏感性等，那么就需要重新开展基础研究及小试，之后也才能开展其他辅助研究，如过滤器验证、表面接触相容性研究等。在这个节点上，有关药品最终需要一个什么样容器的问题也首次出现。药物研发机构通常希望这个容器可以从早期研究阶段一直使用到药品上市。如果药物研发机构同CDMO紧密合作来解决这些问题，结果将会是令人印象深刻的：规划合理的研发进程、更短的研发时间和完备的辅助文件，极大地降低了意外风险的发生。

未完待续...

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