新冠疫苗综述，5大疫苗效果如何？

据上海医疗专家陈尔真介绍，本轮上海疫情发病规模超过武汉当年的疫情爆发时的规模，疫情出现了多链、多点社区传播的情况，呈现出局部区域高发的特征，疫情防控形势十分严峻。

近期，中国流行的主要毒株，已经从德尔塔毒株过度到奥密克戎BA.1和BA.2毒株。本轮奥密克戎变异毒株扩散蔓延之快超乎想象。初步数据研究表明，与原始的奥密克戎BA.1毒株相比，BA.2更容易传染，也更能突破疫苗的防线。

根据WHO的最新数据，目前该毒株的传播速度超过了奥密克戎BA.1毒株。据了解，奥密克戎毒株BA.1的传播速度比德尔塔毒株增加约70%多，而BA.2又比BA.1传播速度高出了60%多。

结构生物学专家王年爽表示，病毒应该还会持续进化。事实上，新冠病毒进入人群两年多以来一直在持续进化中，其传播能力从Alpha到Delta，再到奥密克戎不断提升。BA.2事实上已经成为传播能力最强的病毒之一。

图1为主要新冠变异毒株首次报道的时间和国家，来自《2021年新冠病毒变异、跨种传播及疫苗和药物研究热点回眸》

01

关于新冠疫苗

2020年12月2日，全球首款mRNA疫苗BNT162b2在英国获得紧急使用授权。2021年8月23日，BNT162b2在美国获得FDA正式批准上市。

图2为全球部分新冠疫苗首次获批时间轴，来自《新型冠状病毒变异株以及疫苗研究现况》

目前新冠疫苗的接种是预防SARS-Cov-2感染的最佳方式，现有新冠疫苗种类包括灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗以及核酸疫苗等。

图3为新冠候选疫苗种类，来自《新型冠状病毒变异株以及疫苗研究现况》

1.1 灭活疫苗

灭活疫苗（inactivated virus vaccine）是将SARS-Cov-2毒株进行培养后，采用理化 方法进行灭活后而制成的疫苗。国药集团北京生物所新型冠状病毒灭活疫苗用新型冠状病毒19nCoV-CDC-Tan-HB02株。科兴中维灭活疫苗选用的毒株是新型冠状病毒CZ02株。国药集团武汉生物制品研究所的灭活疫苗毒株为WTV04株。

我国针对新冠病毒的灭活疫苗研究较早，2020年4月，我国研制的3个新冠灭活疫苗被批准进入临床试验。

1.2 减毒疫苗

减毒活疫苗（Live-Attenuated Vaccines）是对活病毒进行基因改造或化学处理后，获得毒性减弱或无毒性的病原体变异株，将其接种到人体，仍然具有诱导与自然感染病毒相似的抗病毒免疫应答的能力，这种疫苗一般会同时诱导抗体免疫和细胞免疫。

目前处于Ⅰ期临床试 验阶段的减毒活疫苗为COVI-VAC和MV-014-212，分别由印度血清研究所与Codagenix公司合作开发， 以及美国Meissa Vaccines公司研制，COVI-VAC采用了鼻喷雾剂的方式进行接种，诱发机体的黏膜免疫。

1.3 重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗（recombinant protein vaccine）是将所需目的基因构建在表达载体上，常用的表达载体有细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞等，在一定的诱导条件下，表达出具有免疫原性的抗原，将其纯化后制备成疫苗。

现有针对新冠病 毒的重组疫苗，主要以SARS-CoV-2的S蛋白的RBD区域为靶点进行疫苗的设计。国际上首个获批临床使用的重组蛋白疫苗是ZF2001，由安徽智飞龙科生物与中科院微生物所联合研制。

1.4 病毒载体疫苗

病毒载体疫苗（viral vector-based vaccine）是以非致病病毒为载体，将外源保护性抗原基因嵌入载体而形成的疫苗，分为复制型和非复制型两类。常用载体：腺病毒、流感病毒、疱疹病毒、沙门菌等。

Ad5-nCoV由军事医学研究院和康希诺共同研发，是我国研发的第一个腺病毒载体新冠疫苗。ChAdOxnCoV-19由牛津大学和阿斯利康共同研发。俄罗斯Sputnik-V疫苗利用Ad5和Ad26两种不同的腺病毒为载体。

1.5 核酸疫苗

核酸疫苗是“第三代疫苗”，是一种新兴的疫苗，分为两种：DNA疫苗和mRNA疫苗。核酸疫苗是在宿主细胞内表达外源抗原，诱导机体产生免疫应答。

1.5.1 DNA疫苗

DNA疫苗由含有哺乳动物表达启动子和编码刺突蛋白抗原的质粒DNA构建，与传统方法相比，DNA疫苗具有可诱导广泛的免疫反应、热稳定性、可在单一疫苗中编码多种抗原、高效 的细菌大规模生产和成本效益等优点。

2021年9月，在印度紧急授权批准了全球首款新冠DNA疫苗“ZyCoV-D”，该疫苗由印度制药公司Zydus Cadila研发，无需针头注射即可穿透皮肤，可以免除打针引起的疼痛。AG0301-COVID19 由Anges Inc. 和大阪大学开发的候选疫苗，目前也已进入临床I/II期阶段。

1.5.2 RNA疫苗

mRNA疫苗包含一个RNA分子，被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中。肌肉注射后，LNP-mRNA在宿主细胞中内化，并作为模板合成长刺突蛋白抗原。与传统方法相比，mRNA疫苗在安全性、成本效益、诱导细胞和抗体介导的免疫应答方面具有多种优势。

Pfizer和BioNTech联合开发的mRNA疫苗BNT162b1/2 是一种脂质类纳米颗粒核苷酸修饰疫苗。mRNA-1273由Moderna和NIH联合研制。

02

关于新冠变异毒株

新型冠状病毒属于包膜病毒目冠状病毒科，是一种RNA病毒。与人类的DNA基因组不同，编码新型冠状病毒遗传信息的基因组是一个RNA分子。当新型冠状病毒进行繁殖的时候，这个RNA分子就会在RNA复制酶的作用下进行复制，再进入子代病毒中，形成具有感染能力的病毒颗粒。但是，RNA复合酶在催化RNA进行复制的时候，保真度比较低，很容易出错，从而会导致病毒RNA基因组发生突变。这就是新型冠状病毒不断产生变异株的主要原因。

其实，凡是以RNA为遗传信息载体的病毒，比如流感病毒、HIV等，都会因为RNA复制时，RNA复制酶或者逆转录酶的保真度低，而容易出现变异株。这也是为什么预防这些疾病需要不断地更换和升级疫苗品种，或者干脆就很难研制出有效疫苗的重要原因。

新型冠状病毒通过在其基因组内，积累点突变、基因重组、基因插入或缺失产生新的变异株，这些变化可能会直接影响其发病机制、传播潜力和引起疾病的严重程度变化等。

WHO 根据病毒公共卫生风险大小，依次将新冠变异毒株分为3个组。第一个是“值得关注的突变株”（VOC, variant of concern），包括 Alpha（对应的 PANGO lineage 为 B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Delta（B.1.617.2）、Gamma（P.1）和 Omicron（B.1.1.529）突变株（如图3）；第二个是“待观察的突变株”（VOI,variant of interest），包 括 Lambda（C. 37）和 Mu（B.1.621）突变株；第三个是“监控下的变异毒株” （VUM, variant under monitoring），2021年12月22日，该分组包括 5 种突变株。

图4为新冠病毒关切变异株（VOC），来自《新型冠状病毒变异株以及疫苗研究现况》

世界卫生组织（WHO）的统计结果表明，2022年1月10日至2月10日，经过基因测序并上传至“流感数据共享全球倡议”数据库的样本中，有96.7％感染的是奥密克戎毒株，而德尔塔毒株感染的比例仅占3.3％。

研究表明，南非的Omicron变异株比Delta变异株的传播速度更快，但是Omicron变异株引发的临床症状轻于Delta变异毒株，多引起轻中度临床症状。同时，Omicron病毒变异改变了病毒的抗原特性，降低了现有疫苗对病毒感染和传播的保护效力。

ChenJ等学者构建了一个基于代数拓扑的深度学习模型，通过对所有主要变异株比较分析显示，BA.2的传染性分别是BA.1和Delta的1.5倍和4.2倍。BA.2的疫苗逃逸潜力也分别比BA.1和Delta高出30%和17倍。

03

新冠疫苗防控现状

目前，WHO已批准近20种新冠疫苗的紧急使用授权。中国已批准4款新冠疫苗国内附条件上市，包括国药集团的2款灭活疫苗、北京科兴的1款灭活疫苗和康希诺的腺病毒载体疫苗。中国另外3款新冠疫苗获得国内紧急使用授权认证，分别为中国科学院微生物研究所与安徽智飞研制的重组亚单位疫苗、康泰灭活疫苗和科维福灭活疫苗。中国国药（北京）和科兴疫苗获得WHO认可，并出口到全球数十个国家。

截至4月24日，牛津大学Our World in Data统计全球累计报告接种新冠病毒疫苗115.3亿剂，接种率65.08%。

图5为全球范围内获批或紧急使用授权的新冠药物，来自《2021年新冠病毒变异、跨种传播及疫苗和药物研究热点回眸》

04

新冠疫苗效果

在英国进行的疫苗有效性研究发现，接种两剂BNT162b2疫苗【辉瑞（Pfizer）；mRNA疫苗】对Alpha毒株的有效性为93.7%，对Delta毒株的有效性为88%；接种两剂ChAdOx1nCoV-19疫苗【阿斯利康；腺病毒载体疫苗】对Alpha毒株的有效性为74.5%，对Delta毒株的有效性为67%；并且疫苗接种产生的保护效力随着时间推移会逐渐下降。然而，在卡塔尔进行的有效性研究则显示，两剂BNT162b2疫苗对Delta毒株的有效性仅有51.9%，两剂mRNA-1273（Moderna公司）对Delta毒株的有效性为73.1%，两种疫苗均能有效减少重症和死亡。

国产新冠疫苗在世界范围内被广泛应用，得到了众多国家的认可，在前期临床试验与真实世界研究的结果中均表现出较好的保护效力。

智利卫生部2021年4月报告了中国科兴新冠疫苗在智利的真实世界保护效力数据，大规模队列研究结果显示科兴疫苗整体有效率为65.9%，预防感染所致死亡的有效率为86.3%。国产科兴疫苗在60岁以上老年人、18~59岁成年人以及3~17岁儿童和青少年中，试验结果也显示各剂量组中和抗体阳转率达到79%~100%，保护效果良好。

2021年5月，中国新冠疫苗III期临床试验结果首次发表，中国生物两款新冠病毒灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，全人群中和抗体阳转率达99%以上。腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV和重组蛋白疫苗ZF2001在18~59岁的成年人中同样具有良好的免疫原性。

05

总结

截至2021年底，中国疫苗全程接种率已超过85%，2022年2月底已超过87%，要推进序贯加强免疫接种，进一步提高免疫效果。

美国埃默里大学（Emory University） 的病毒学家梅胡尔·苏塔尔（Mehul Suthar）表示，“如果接种疫苗的人数过少、病毒的传播无法加以控制，那就将会出现感染、变异和传播的无限循环。”

变异株疫苗从研发到投入使用周期较长，因此利用同源疫苗加强免疫，仍然为防止疫情再度暴发的可行性方案。针对不断变异的病毒，在充分开展基础研究和利用同源疫苗加强免疫的同时，未来仍需更加高效地研发生产抗体持久性强、安全性高的新冠疫苗。

新冠疫苗接种仍然是目前预防新冠病毒感染最有效的途径，无论针对免疫逃逸，还是传染性增强的新冠病毒变异株，新冠疫苗依旧能起到很好的保护作用，不仅减少重症病例，而且降低病死率。

不同免疫途径的接种策略有利于提升疫苗的保护效力。先通过肌肉注射途径接种疫苗，引起全身的持久IgG抗体应答，产生持久的记忆细胞；随后，联合非注射形式疫苗进行呼吸道接种，把记忆细胞招募到鼻腔，诱导产生粘膜免疫，最终获得持久的保护性免疫，可能是获得持久性免疫的理想接种策略之一。

粘膜免疫系统可在局部产生特异的sIgA抗体，形成抵御病毒入侵的第一线免疫屏障。鼻喷或口服接种疫苗可以使机体呼吸道粘膜或肠道粘膜获得抵御相应传染病的能力。因此，鼻喷、口服或雾化吸入式等新冠疫苗的新剂型也是一个重要的研究方向。

参考资料：

1、《新型冠状病毒变异株以及疫苗研究现况》

2、《2021年新冠病毒变异、跨种传播及疫苗和药物研究热点回眸》

3、上海这轮疫情怎么这么凶猛？奥密克戎BA.2毒株传播力有多强？

4、其他公开资料

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