虽然已经有了心理预期，但当这一天即将到来时，仍然会感觉有些激动，同时心情还有些复杂。昨天晚上7点，阿斯利康和第一三共共同发布公告称，双方合作研发的ADC药物Enhertu——也就是DS-8201（中文名：德喜曲妥珠单抗）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA受理，用于治疗具有HER2突变的、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并被授予优先审评资格，最快将于今年第三季度获批。
抗HER2的ADC药物，终于向新治疗领域又迈进了一步。据统计，目前全球共计14款上市ADC药物，其中靶向HER2的仅为三款，都是我们耳熟能详的产品：
看着似乎竞品不多，但是目前ADC火热的大环境下，国内几十家布局者，其中许多也都选择了HER2这个靶点，想要分一杯羹，抗HER2 ADC已是一片红海。
其实理论上，抗HER2的ADC药物市场应该要大得多，毕竟HER2是目前医学界研究最透彻的靶点之一，也是一个泛癌种靶点，涉及疾病种类超过10种，其中更包括了乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌等大疾病种类。
不过在ADC这个领域，只能说HER2这个靶点，现在非常尴尬，原因有二：1、由于国内的抗HER2 ADC在研产品，大多都是对标T-DM1，在药物的结构和路径上也多有参考，因此在T-DM1进军胃癌和其他癌种失败，只有乳腺癌适应症获批的情况下，国内的抗HER2 ADC产品也基本都局限在了乳腺癌这个领域。其他癌种不是进展缓慢，就是根本没布局，导致“扎堆乳腺癌”的情况严重。只有荣昌生物在胃癌及尿路上皮癌上有所突破，并以此获得了26亿美元的授权交易收益，还有额外的销售额分成，成为了赢家。2、即便是在乳腺癌这个适应症上，T-DM1的me too产品也很难有竞争力，在各大厂家纷纷瞄着T-DM1的时候，另一个巨无霸DS-8201已经冉冉升起。T-DM1现在也是自身难保，更别说Me too药。很多跟进的企业很有可能面临着获批即淘汰的状况，堪称现实版“悲惨世界”。
尽管已经提出了将近100年，但ADC药物的理念仍然十分先进。通过抗体与细胞毒药物结合的方式，让抗体带着细胞毒药物直冲进肿瘤组织的大本营，对肿瘤细胞造成杀伤，既避免了细胞毒药物的全身性毒副作用，也使抗体的特异性发挥了最大优势。但现实却是，ADC药物很难达到理想的效果，原因有很多，以连接子为例。在抗体与细胞毒药物的连接上，最重要的就是连接子，即连接抗体与细胞毒药物的化合物。如果想要达到理想的治疗效果，连接子应该具备这样的特征：在血液中非常稳定，在细胞内迅速断裂。
第一代ADC药物就是在这样的设计思路下研发的，但很遗憾，由于选择了酸性环境作为区分（血液pH值约为7.3，在细胞的溶酶体内pH值在5左右），使得连接子的稳定性较差，造成了严重的脱靶效应。T-DM1直接选择了不裂解，最大限度保证了安全性和稳定性，在剂量爬坡时很有优势，患者在药物剂量的选择上有较大灵活度，除了先发优势，这也是其能稳坐ADC头牌位置近10年的原因之一，但太过稳定的连接子也导致其杀伤力受到了影响。T-DM1药物结构，来源：Trastuzumab emtansine (T-DM1): a novel agent for targeting HER2+ breast cancer.
维迪西妥单抗选择了比第一代更稳定一些的可裂解连接子，安全性上有了改善，同时荣昌生物在适应症的选择上具有优势，胃癌和尿路上皮癌在美国均属罕见疾病，可选择的治疗药物不多，算是满足了“未被满足的临床需求”，因此也不需要和T-DM1做头对头试验，只要优于既往的标准治疗就可以了。
DS-8201则选择GGFG四肽连接子，进一步提升了稳定性，同时又是可裂解的。在其他厂家还在纠结，在效果和安全性上究竟是“保大还是保小”这个问题时，DS-8201某种程度上做到了“两个都要”。在payload的选择上，DS-8201也有所突破，采用了DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，与传统微管蛋白抑制剂相比活性大幅提高，毒性较小，半衰期较短，不易在体内发生蓄积；靶标数量较少，即便是在载药数量相当的情况下，Dxd也能发挥更好的杀伤作用。DS-8201结构：第一三共官网
除此之外，DS-8201在偶联方式上也有所升级，使其的DAR达到了新的高度。DAR就是“药物抗体比”，即一个抗体能携带多少细胞毒药物，但是我们不能拿着放大镜去一个抗体一个抗体的数，所以这只是一个平均数，意味着有的抗体带的多，“满仓作战”，有的抗体可能就“空仓出征”。“空仓”的抗体，到肿瘤细胞里就只能喊加油；但是“满仓”的也不见得好，目标太大容易被免疫细胞察觉，拦下来连肿瘤细胞都进不去。所以科学家算下来，DAR的数量在2~4是最优选择，T-DM1的DAR就达到了理论最优的上限——4。这意味着，在抗体与药物的偶联方式上，DS-8201做到了更加均匀，每个抗体都是装满弹药的“特种兵”，其他的ADC与之一对比，就好像是民兵游击队一样。如此多迭代升级的部件，让DS-8201在临床效果上展现了巨大优势，对其他的抗HER2 ADC如同降维打击一般，也引来了无数效仿者。前面提到，T-DM1因为连接子太稳定，导致杀伤力受到影响，这又是什么原因呢？
因为细胞毒药物，不仅可以杀伤目标肿瘤细胞，还可以穿透目标细胞的细胞膜，扩散到周围的肿瘤细胞里，做到对癌症的二次打击，也就是所谓的“旁观者效应”。DS-8201高达8的DAR，更是将“旁观者效应”发挥到了极致。而T-DM1过于稳定的连接子将细胞毒药物彻底禁锢住，一次只能打一个，无法发挥“旁观者效应”，在HER2阳性细胞比例较大、比较聚集的乳腺癌患者里，这样的打法还够用，但是扩展到其他细胞成分更为复杂的癌种里就显得有些呆板。也正因此，维迪西妥单抗选择了可裂解的连接子，使其能够跳出乳腺癌的圈子，扩展到胃癌和尿路上皮癌的人群中。而DS-8201这次进入非小细胞肺癌（NSCLC），更是又向前突破了一步，意味着抗HER2 ADC药物能对抗更为复杂的肿瘤了。此次DS-8201的NSCLC适应症获得受理，是基于一项II期临床研究——DESTINY-Lung01，结果发表于NEJM杂志。该研究入组了大约180名患者，人群为：既往经历过至少一线系统治疗后进展的 HER2 突变或 HER2 过表达的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。结果显示，客观缓解率（ORR）为 54.9%，其中包括 1 例完全缓解（CR）和 49 例部分缓解（PR），在大多数患者中都观察到了肿瘤体积的缩小，确认的疾病控制率（DCR）为 92.3%，在中位随访 13.1 个月后，Enhertu 的中位缓解持续时间（DoR）为 9.3 个月。中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位总生存期（mOS）为 17.8 个月。尽管HER2阳性的患者在非鳞状 NSCLC 人群中占比中只有 2-4%，但这类人群此前的治疗方法几乎是空白。同时，HER2基因突变也容易带来更加不良的预后，以及脑转移，因此也更加凶险。如果此次DS-8201获批，不仅是它的第三个适应症，更会成为该患者群体的新的标准疗法，为他们提供新的治疗选择。
DS-8201除了乳腺癌、胃癌以及有望获批的NSCLC适应症，还布局了其他10个癌种，共计13个适应症，大部分都已经进入了临床2期乃至3期阶段。产品的突出优势也体现的淋漓尽致，前一阵子还被纳入了我国的突破性治疗品种名单。对HER2低表达及HER2不表达人群展现出的治疗效果更是有可能改变目前临床上的HER2分型。再多的评价显得意义不大，其他抗HER2的ADC们要么在冷门适应症上做到更快的突破，要么就只能与DS-8201硬碰硬，拼临床数据。但是对于很多抗HER2的ADC厂家来说，这都不是他们最初的药物开发策略，现在要考虑的是，下一步该怎么走了。参考资料：
https://endpts.com/enhertu-nabs-priority-review-for-nsclc-as-astrazeneca-and-daiichi-sankyo-continue-charting-a-blockbuster-course/
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