沙利文发布《药物3D打印行业报告》，3D打印技术驱动制药产业范式跃迁
引言
沙利文持续关注药物开发和生产领域的新兴技术，正式发布《药物3D打印行业报告》。该报告为首本针对药物3D打印的多维度行业分析，在技术发展、行业动向和商业潜力层面提供最为全面的深度解析。该报告指出药物3D打印技术将推进制药行业数字化和智能化，将成为药企现代化研发药物加速器，以及制造药物的先进手段。沙利文期待未来通过这一新兴技术为患者带来更好的用药选择。
本文深入技术和行业发展，解析具有变革现有设计、制造和使用药物方式潜力的药物3D打印技术。
Part 1
技术发展：历经20多年发展，跨国药企积极参与布局
3D打印技术也称增材制造技术，是在计算机程序控制下，根据物体的三维立体数字模型，将金属、高分子、黏液等可黏合材料通过“分层打印，逐层叠加”的方式直接制造出三维实体。与传统制造技术相比，3D打印能够减少复杂的工艺流程，以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。3D打印技术从最初用于生产简单的塑料原型，现已拓展应用于制药领域。
01. 药物3D打印技术概览
根据美国材料与试验协会（American Society for Testing and Materials, ASTM) F42 增材制造技术委员会的分类标准，基于材料挤出成型、粘合剂喷射成型、粉末床熔融成型和光聚合固化4种原理的6种3D打印技术被应用于制药领域，这6种技术分别是热熔挤出沉积(Melt Extrusion Deposition, MED)、熔融沉积成型（Fused Deposition Modeling, FDM）、半固体挤出(Semi-Solid Extrusion, SSE)、粉末粘结(Powder Binding, PB)、选择性激光烧结（Selective Laser Sintering, SLS）和光固化成型（Stereolithography, SLA)
02. 药物3D打印技术发展历程
上世纪80年代末，各类3D打印技术如同雨后春笋般的出现。1996年，全球第一家药物3D打印公司Therics成立，大胆尝试将3D打印技术引入到了传统制药领域。2015年，3D打印药物成为现实。Aprecia公司的抗癫痫药物Spritam获得FDA上市批准，该药物应用3D打印技术具有内部多孔的结构，可实现迅速崩解，解决吞咽困难的临床需求。全球第一款3D打印药物的上市，标志着药物3D打印技术这种新兴技术获得监管部门认可，同时也掀起了一轮3D打印药物的研究热潮。目前，全球约有五十余家企业和机构先后进入药物3D打印这一领域，包括数十家跨国药企。报告梳理了具有代表性的专业药物3D打印公司、跨国药企和研究机构在商业方向、技术路线、设备产能、知识产权和法规注册等方面的信息，见下图。
03. 药物3D打印技术分析
报告分析了药物3D打印技术的文献和专利，在全球第一款3D打印药物上市前，由于Therics和Aprecia公司均沿着基于粉末床熔融成型原理的PB技术进行开发，因此技术多基于粉末床熔融成型原理。近年来，基于材料挤出成型原理的3D技术逐年成为主流，这主要是由于其能够制造出满意的药物外观、设计出复杂的制剂结构、实现药物精准释放，且制剂开发时间短、药物生产成本低。
报告整理了6种药物3D打印技术在打印精度、打印温度、打印材料和载药、打印设备、药物结构制剂学方面的表现，其中MED技术在固体制剂领域具有普适性、且具有巨大临床应用价值。
MED直接将粉末状的原料药和辅料混匀熔融，再以高精度挤出，层层打印成型，制备成预先设计的三维结构药物制剂。MED使用混匀挤出装置，可有效实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送，为连续化进料和打印提供了可能；使用精密挤出装置可实现高精度打印；并通过多个打印站协同打印和打印头阵列等创造性的工程学技术手段，利用多材料构建药物复杂的内部三维结构并实现高效率、高通量的规模化生产，解决了FDM、SSE等同样基于材料挤出成型原理的3D打印技术在药物制备上的不足。
MED能够实现复杂结构剂型设计，精准控制药物释放。三迭纪公司应用MED技术的产品T19能够精准控制药物释放的时间，用于治疗类风湿关节炎，患者睡前服用T19，血液中的药物浓度会在疾病症状最严重的早晨达到高峰，缓解患者早上起床后出现关节僵硬、疼痛、功能障碍等症状；产品T21能够精准控制药物释放的部位，用于治疗溃疡性结肠炎，在结肠局部发挥作用，限制全身暴露，减轻不良反应，提高用药安全性和治疗效果。
04. 药物3D打印技术优势
在制药行业的历史发展中，尽管人们对制药的流程和成本进行了优化，但其缺乏灵活度，不一定与药物开发或多元化的临床需求相兼容，而药物3D打印具有高度的灵活性，且生产过程是数字化、连续化的，具有变革现有设计、制造和使用药物方式的潜力。在药物设计上，药物3D打印可以通过打印材料的选择、模型的设计和工艺参数的调节来控制药物的外观形状和内部结构，从而更好地控制药物释放周期、释放位置及释放速率，进而解决多种临床需求。在药物制造上，与传统制药工艺相比，药物3D打印生产工艺简洁，所需设备更小，可实现按需生产。在药物使用上，药物3D打印凭借高度灵活性使个性化用药成为可能，通过为每位患者个体单独设置剂量或定制复方药物，提高用药安全性和依从性。
05. 药物3D打印技术应用市场
药物3D打印技术作为一种新兴技术，可应用于固体制剂领域，固体制剂以小分子药物为主导。近年来，小分子药物市场增长较快，根据弗若斯特沙利文数据，2016-2019年，全球市场规模从9,328亿美元增长至10,380亿美元，中国市场规模从7,226亿人民币增长至8,190亿人民币。2020年，新冠疫情影响了医药流通，全球和中国的市场规模均出现小幅下降。预计市场规模会持续增长，全球市场规模于2025年增长至11,813亿美元，中国市场规模于2025年增长至9,752亿人民币。相较于传统固体制剂，3D打印药物能够更好的控制药物释放，提高药物疗效，减轻药物副作用，以及降低给药频次。目前已有数款3D打印药物IND获批进入临床阶段，未来随着更多3D打印药物的商业化，将为患者提供更好的用药选择，在以小分子为主的固体制剂市场中加速拓展及应用。
Part 2
行业发展：规模化生产和个性化制药方向，应用前景广阔
01. 药物3D打印行业发展现状
目前，药物3D打印行业内公司在技术路线上并不相同，各有其技术偏好，并沿着其各自的商业发展方向进行开发。药物3D打印行业主要发展方向为规模化生产和个性化制药。
规模化生产：沿用了当前的药物生产的模式，符合现在药物开发、注册和商业流通的规律，先后通过开发固定剂量的药物产品、进行药品注册和规模化生产，向各个国家市场进行供货。
药物3D打印专业公司美国Aprecia和中国三迭纪沿着这一方向发展，并真正将3D打印技术应用到药物产品开发及商业化阶段。Aprecia已开发出满足GMP要求的规模化生产系统，能够实现10万片/天的药物生产，并已有一款3D打印药物上市。三迭纪拥有自动化、连续化的GMP 3D打印产线，年产能达5,000万片，已有两款药物T19和T20获得FDA的临床实验（IND）批准。此外，大型跨国药企默克（Merck）也在规模化生产方向上进行探索，发起了一个药物3D打印创新项目，目前通过药物3D打印技术生产临床试验用药，未来计划用于规模化生产，数据预测在临床I-III期，制剂开发时间减少60%，制备药物所需的原料药减少50%。
个性化制药：由于3D打印技术在调节药物剂量、药物组合和生产方式上具有灵活性，可根据患者个体需要、基因特征、疾病状态、性别和年龄进行药物定制化生产。
药物3D打印专业公司FabRx在个性化制药方向走在前列，研究了包括FDM、SLS、SLA、SSE及直接粉末挤出（Direct Powder Extrusion，DPE）在内的多种适用于药物3D打印的技术，曾经为枫糖尿症患儿制备个性化药物，研究性临床试验结果表明其能够更好控制患者体内亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的血液水平，且味道和颜色患者接受度高。现在FabRx已与法国Gustave Roussy癌症中心开展合作，开发个性化药物用于早期乳腺癌症治疗。
02. 药物3D打印行业发展挑战
药物3D打印是可见的最有能力改变药物制造的下一代技术，但其在开发和应用方面仍面对较大的挑战。在技术开发方面，尽管目前市面上有多种商用3D打印机，但大多很难直接“迁移”到制药上。需要从0开始，为满足制药要求和药品法规而开发专用设备，还需对制药工艺和药物剂型设计进行辅料研究，对药物三维结构新剂型的释放机制进行体内外研究和验证。技术整体开发难度大，对人员要求高，需要工程学、材料学和药学等诸多专业学科人才的通力合作。
在技术应用方面，由于3D打印药物使用全新的制药技术，对于药物3D打印公司，需走通特定国家的法规路径保障产品未来实现商业化。对于监管机构，需要适应并接受3D打印作为药物的制造方式，并为新技术带来的变革做好准备。药物3D打印生产过程连续化、数字化，是各国监管部门所推进的产业改革方向。2017年，FDA发布了促进新兴技术用于制药创新的行业指南，3D打印药物是其中一个战略方向。2022年，中国CDE受理了三迭纪产品T19的IND申请，关注3D打印在制药行业的应用。
03. 药物3D打印行业发展趋势
药物3D打印技术将加速日臻完善和广泛应用。经过多年的技术积累，药物3D打印领域领军公司已经显现，拥有跨学科人才，具有自主研发及生产的能力。药物3D打印领域的头部公司、跨国药企、初创公司、研究机构将凭借自身优势找到各自的定位，构建全新的生态系统，通过合作共同探索更多的研发、生产和商业应用的场景，加速新技术的日臻完善和广泛应用。
药物3D打印将在规模化生产方向较早成功实现商业化。药物3D打印在规模化生产和个性化制药两个方向均展现出了巨大的商业潜力。在规模化生产方向上，已有一款3D打印药物上市获批，法规注册路径清晰，而个性化制药则需要突破更大的法规障碍，同时改变药物商业流通的体系，目前，美国和欧洲的法规部门通过与药企合作，积极探索个性化制药的指导原则，助力新技术解决患者因个体差异而产生的不同临床需求。预计在接下来的10至20年，个性化制药时代将会来临。整体而言，药物3D打印将会在规模化生产方向较早成功实现商业化。
药物3D打印将推动制药行业迈入智能制药新时代。药物3D打印是基于计算机模型的数字化生产技术，构建了数字化制药的基础，更易与大数据、人工智能和物联网等先进的信息化技术以及精密的在线物理和化学检测技术相结合，用于药物的生产流程和质量管理。3D打印药物在研发和生产过程中产生的大量工艺和检测数据，结合技术开发中建立的模型和算法，可反馈和优化整个流程，进而实现智能制药。
04. 药物3D打印公司介绍
Aprecia：成立于2003年，作为3D打印药物领域的开创者之一，根据粉末粘结3D打印技术开发了ZipDose制药技术。抗癫痫药物产品Spritam（左乙拉西坦）作为全球首款3D打印药物于2015年被FDA批准上市后，掀起了3D打印药物的研究热潮，但由于活性药物成分左乙拉西坦的商业竞品较多，在市场上反响平平。之后，Aprecia根据自身的技术优势，转型成为一家药物制剂技术平台公司，在商业模式上以新药产品合作开发和生产为主，与大型跨国药企和生物技术公司开展全球化商业合作。
三迭纪：由在中美两国具有创业经历的成森平博士和美国制剂界专家和教育家李霄凌（Xiaoling Li）教授于2015年在中国共同创立，是全球3D打印药物领域的引领者。三迭纪全球首创了MED技术，开发了从药物剂型设计、数字化产品开发，到智能制药全链条的专有3D打印技术平台。拥有全球最丰富的3D打印产品管线，全球共有四个进入或完成注册申报的3D打印药物产品，其中三个来自三迭纪。三迭纪也是唯一入选美国FDA新兴技术项目的中国药企，正参与制定美国药典3D打印药物行业标准。
经多年的技术开发，三迭纪已成为全球药物3D打印领域专利布局最完整和申请数量最多的机构。专利申请涵盖药物三维结构剂型设计、3D打印药物专有设备和3D打印数字化药物开发方法3大类、拥有156项专利申请、22个专利家族、38项授权专利，核心专利在中国、美国、欧洲等10个国家和地区均有布局。
FabRx：由英国伦敦大学学院（University College London, UCL）的两位教授Abdul Basit和Simon Gaisford于2014年创建，是3D打印药物领域最活跃的公司之一。FabRx全面探索研究了各种适用于药物3D打印的技术：FDM技术、SLA技术、SLS技术、SSE技术、DPE技术。FabRx明确商业方向为个性化给药，开发了桌面3D打印机M3DIMAKER和软件M3DISEEN。FabRx新开发的直接粉末挤出（Direct Powder Extrusion，DPE）技术，可快速灵活地制备多种药物剂型，能更好地应用于个性化制药场景。
Multiply Labs：由来自麻省理工学院的工程师和米兰大学的药学科学家于2016年创建，是一家位于美国南旧金山的初创公司。Multiply Labs通过两步法制备个性化药物剂型，第一步通过FDM技术打印带有隔间、且隔间大小可调整的胶囊。通过线材以及胶囊隔间的设计，可以实现药物释放时间的拖迟，达到一次服药、药物多时间点起效的效果。第二步采用自动化的填充生产线往胶囊壳中填充药物或营养剂。为了提高病人的依从性，将多种药物置于一个胶囊剂的不同腔室当中实现复方处方的效果。
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