【首发】PNAS | 王明伟/杨德华团队揭示GLP-1受体小分子激动剂拟肽效应的的分子机制
2022年5月14日（北京时间），复旦大学基础医学院王明伟团队携手中国科学院上海药物研究所杨德华团队在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）在线发表了题为“Structural basis of peptidomimetic agonism revealed by small-molecule GLP-1R agonists Boc5 and WB4-24”的研究成果（图1）。这篇由2012年诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz教授主审的直投（PNAS Direct Submission）论文报道了全球首个具有体内疗效的胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）非肽类激动剂Boc5及其衍生物WB4-24发挥拟肽效应的结构基础和分子机制，对基于该靶点的药物研发具有重要的指导意义。
图1. 论文首页标题
GLP-1R属于B1类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），参与调节体内的血糖水平，是业界公认的2型糖尿病和肥胖症治疗靶点1，已有多款多肽药物上市，年销售额超过100亿美元。预计至2035年全球2型糖尿病患者将达5.9亿人，相关治疗药物的市场正在持续扩大2。目前除了索马鲁肽被开发为口服剂型外，其他药物都需皮下注射，常出现胃肠道副反应，在成本和疗效上均有改善空间。为了角逐庞大的口服制剂市场，已有策略除了诺和诺德等公司对多肽剂型进行优化改造外，辉瑞、中外制药/礼来和vTv Therapeutics/华东医药等药企致力于小分子激动剂的创制，迄今已有3款候选新药进入临床试验3。国内在该研究领域的探索虽然进展缓慢，但起步很早，最具代表性的工作就是取代环丁烷类化合物Boc5的发现及其衍生物的开发4。
王明伟团队自2002年起即以B1类GPCR的结构和功能作为研究方向，2007年初在已故著名遗传学家谈家桢院士的推荐下在PNAS上发表“封面文章”，报道Boc5的分子结构和实验疗效（图2上）。由于该项成果的“颠覆性”意义，美国国家科学院罕见地其为此发布新闻，中国科学院将它列为“2006年十大重大创新成果”之一，参研人员被上海市评选为2007年“新长征突击队”。2012年初，他们又在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry, JMC）上发表长文，完整报告了Boc5及其衍生物的发现历程、理化性质、合成路线和生物活性（图2下）。时隔10载，该团队再次发文，报道这类化合物模拟GLP-1多肽功效的结构生物学基础，为其长达20年的系统性研究续写传奇，完美收官。
图2. 2007年和2012年分别发表在PNAS和JMC上的两篇研究论文
2007年以来，王明伟/杨德华团队连续发表了一系列有关Boc5及其衍生物药理作用机制和药物化学研究的学术论文，实现了我国科学家从原创发现到药效阐明的全涵盖目标5-8。遗憾的是，该类化合物终因不具有“成药性”而无法进行临床应用的挖掘。然而